Резолста. Инструкция и отзывы. Цена в аптеке.

состав

действующие вещества: darunavir, cobicistat;

1 таблетка содержит дарунавира етанолату в количестве, соответствующем 800 мг дарунавира, и кобицистату 150 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза 2910 15 mPa.s; кремния диоксид; целлюлоза микрокристаллическая силикатована; кросповидон; магния стеарат спирт поливиниловый частично гидролизованный; титана диоксид (Е 171) макрогол 3350; тальк железа оксид красный (Е172) железа оксид черный (Е172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые овальные таблетки с надписью «TG» с одной стороны и «800» - с другой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код АТХ J05A R14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Резолста ® - это комбинация фиксированных доз антиретровирусного лекарственного средства дарунавира и фармакокинетического усилителя кобицистату.

Антиретровирусная активность Резолсты ® обусловлена дарунавира. Активность кобицистату как фармакокинетического усилителя дарунавира была продемонстрирована в ходе фармакокинетических исследований, во время которых концентрация дарунавира в дозе 800 мг, усиленного кобицистатом в дозе 150 мг, была сравнимой с концентрацией дарунавира, усиленного 100 мг ритонавира. Дарунавир как компонент таблетки Резолста ® является биоэквивалентным дарунавира 800 мг, который применяется с 150 мг кобицистату отдельно.

Механизм действия. Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа ВИЧ-1 (К D 4,5 х 10 -12 м). Препарат избирательно подавляет расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и препятствует образованию полноценных вирусов.

Кобицистат необратим ингибитором ферментов системы цитохрома Р450 CYP3A. Подавление кобицистатом CYP3A-опосредованного метаболизма усиливает системное влияние субстратов CYP3A, таких как дарунавир, которые имеют ограниченную биодоступность и скоро период полувыведения из CYP3A-зависимый метаболизм.

Противовирусная активность in vitro.

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах / макрофагах человека со средним значением ЕС 50 в пределах 1,2-8,5 нМ (0,7-5,0 нг / мг). Дарунавир проявляет антивирусную активность in vitro против широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы В с ЕС 50 в пределах от <0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЕС 50 значительно ниже 50% диапазона клеточных токсичных концентраций (от 87 мкм до> 100 мкмоль).

Кобицистат не имеет противовирусной активности против ВИЧ-1 и не противодействует противовирусной активности дарунавира.

Резистентность.

In vitro селекция резистентных к дарунавира вирусов с дикого типа ВИЧ-1 была длительной (> 3 лет).Отобранные вирусы были не способны к росту в присутствии дарунавира в концентрациях более 400 нМ.Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и проявляли сниженную чувствительность к дарунавира (диапазон: изменение в 23-50 раз), получили от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Идентификация фактора, определяющего снижение чувствительности к дарунавира в этих вирусов, исследуется.

Дарунавир определяет профиль резистентности Резолсты ® . Кобицистат не является выборочным к любым мутаций резистентности ВИЧ-за отсутствия противовирусной активности.

Низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ-1 наблюдалась у нелеченных пациентов, которым впервые применяли Резолсту ® или дарунавир / ритонавир 800/100 мг один раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, и у пациентов с опытом антиретровирусной терапии (АРТ) при отсутствии мутаций, вызывающих резистентность к дарунавира (DRV-RAMs), которым применяли Резолсту ® или дарунавир / ритонавир 800/100 мг один раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перекрестная резистентность.

Среди случаев вирусологических неудач в исследовании применение комбинации дарунавира и кобицистату не наблюдалось перекрестной резистентности с другими ингибиторами протеазы ВИЧ.

Фармакокинетика.

В ходе исследования биодоступности было установлено, что концентрации дарунавира в плазме в равновесном состоянии и после приема пищи у здоровых добровольцев после применения Резолсты ®были подобны таковым после применения комбинации дарунавир / ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Биоэквивалентность Резолсты ® и дарунавира / кобицистату 800 мг / 150 мг отдельно была установлена при приеме натощак и после еды здоровыми добровольцами.

Абсорбция.

Дарунавир. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира 600 мг при пероральном применении составляет около 37%. После приема внутрь Резолсты ® дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии кобицистату достигается через 3-4,5 часа, кобицистату - через 2-5 часов после приема.

При применении с пищей относительная биодоступность дарунавира увеличивается в 1,7 раза по сравнению с приемом без пищи. Поэтому таблетки Резолста ® следует принимать во время еды.Характер пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме.

Распределение.

Дарунавир. Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, прежде всего с альфа-1-кислым гликопротеином.

После введения объем распределения дарунавира составил 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) в присутствии 100 мг ритонавира дважды в сутки.

Кобицистат. Около 97-98% кобицистату связывается с белками плазмы, среднее значение отношения концентрации в плазме в концентрации в крови составляет 2.

Метаболизм.

Дарунавир. В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительном метаболизма. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома CYP почти исключительно ферментом CYРЗА4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14 С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано менее 3 окисленные метаболиты дарунавира; активность всех метаболитов по дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 раз меньше активности самого дарунавира.

Кобицистат. Кобицистат подвергается окислительном метаболизма, опосредованном преимущественно CYРЗА4 и незначительно CYP2D6, и не поддается глюкуронизации. После приема внутрь 14 С-кобицистату было установлено, что 99% радиоактивности в плазме приходится на долю неизмененного кобицистату. В моче и кале было обнаружено незначительное количество неактивных метаболитов.

Вывод.

Дарунавир. После однократного применения 400 мг 14 С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности определялось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира приходилось около 41,2% и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после введения 150 мг составил 32,8 л / ч (без ритонавира) и 5,91 л / ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Кобицистат. После приема внутрь 14 С-кобицистату 86% и 8,2% дозы определялись в кале и моче соответственно. Средний конечный период полувыведения кобицистату после применения таблетки Резолста ® составляет примерно 3-4 часа.

Особые категории пациентов.

Дети.

Фармакокинетика Резолсты ® у детей не исследовалась.

Пациенты пожилого возраста.

Дарунавир. Для данной категории пациентов доступны ограниченные данные. Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 18-75 лет (с учетом 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 65 лет). Однако только ограниченное количество данных была доступна по пациентов старше 65 лет.

Кобицистат. Фармакокинетика кобицистату у пациентов пожилого возраста (от 65 лет) исследована не полностью.

Пол.

Дарунавир. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько выше (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Такое расхождение не является клинически значимым.

Кобицистат. Клинически важных различий в фармакокинетике кобицистату у мужчин и женщин не выявлено.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применение Резолсты ® пациентам с нарушениями функции почек не исследовался.

Дарунавир. Результаты исследований с применением 14 С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику дарунавира не изучался, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина в сыворотке крови 30-60 мл / мин, n = 20).

Кобицистат. Исследования фармакокинетики кобицистату проводили с участием пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл / мин) без ВИЧ-инфекции.Значительных различий фармакокинетики кобицистату у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не выявлено.

Пациенты с нарушением функции печени.

Применение Резолсты ® пациентам с нарушениями функций печени не исследовалось.

Дарунавир. Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследованиях различных доз при одновременном применении дарунавира с ритонавиром (600/100 мг) дважды в сутки было установлено, что общие концентрации дарунавира в плазме у пациентов с легкой (Чайлд-Пью, класс А, n = 8) и умеренной (Чайлд -Пью, класс в, n = 8) печеночной недостаточностью были сходными с таковыми у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавира была около 55% (класс А) и 100% (класс В) соответственно. Клиническая важность повышения неизвестна, однако применять комбинацию дарунавир / ритонавир следует с осторожностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучали.

Кобицистат. Кобицистат метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования фармакокинетики кобицистату проводили с участием пациентов без ВИЧ-инфекции с умеренными нарушениями функции печени (Чайлд-Пью, класс В). Клинически значимых различий фармакокинетики кобицистату у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с умеренными нарушениями функций печени обнаружено не было. Корректировка дозы Резолста ® пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Влияние печеночной недостаточности (Чайлд-Пью, класс С) на фармакокинетику кобицистату не исследовали.

Пациенты с ко-инфекцией гепатита В и / или С

В ходе клинических исследований получено недостаточно фармакокинетических данных для оценки влияния инфекции вируса гепатита В и / или С на фармакокинетику дарунавира и кобицистату.

показания

Препарат Резолста ® в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения взрослых пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

При решении вопроса о начале применения препарата Резолста ® следует руководствоваться результатами генотипического тестирования.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим или вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (Чайлд-Пью, класс С).

Одновременное применение с любым из лекарственных средств, перечисленных ниже, из-за возможности потери терапевтического эффекта:

▪ карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин (противосудорожные)

▪ рифампицин (антимикобактериальная лекарственное средство)

▪ лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) .

Одновременное применение препарата с нижеприведенными субстанциями, что связано с развитием серьезных и / или угрожающих жизни побочных эффектов:

• альфузозин (антагонист альфа 1 -адренорецепторов)
• амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин (антиаритмические / антиангинальные лекарственные средства);
• астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты);
• колхицин при применении у пациентов с почечной и / или печеночной недостаточностью (средство против подагры)
• рифампицин (антимикобактериальная лекарственное средство)
• препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилергоновин)
• цизаприд (препараты, увеличивающие моторику пищеварительного тракта);
• пимозид, кветиапин, сертиндол (антипсихотики / нейролептики)
• триазолам, мидазолам, принимаемые перорально (седативные / снотворные) оговорки относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»;
• силденафил, который применяется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа);
• симвастатин и ловастатин (ингибиторы HMG-CoA редуктазы)
• тикагрелор (антитромботических препараты).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействий лекарственных средств с применением Резолсты ® не проводилось.Поскольку Резолста ® содержит дарунавир и кобицистат, взаимодействия, выявленные при применении дарунавира (в комбинации с низкой дозой ритонавира) и кобицистату, ожидаются и при применении препарата Резолста ® . Исследование взаимодействий с применением дарунавира / ритонавира и кобицистату проводились только с участием взрослых.

Лекарственные средства, на которые влияет дарунавир / кобицистат

Дарунавир является ингибитором CYP3A, слабым ингибитором CYP2D6 и ингибитором Р-гликопротеина (Р-гп). Кобицистат является обратным ингибитором CYP3A и слабым ингибитором CYP2D6. Кобицистат подавляет белки-транспортеры Р-гликопротеин, BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение кобицистату и лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров, может привести к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. Кобицистат не подавляет CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19. Не ожидается, что кобицистат индукуватиме CYP1A2, CYP3A4, CYP2С9, CYP2C19, UGT1A1 или Р-гп (MDR1). Одновременное применение дарунавира / кобицистату и лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно с участием CYP3A, может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что, в свою очередь, может увеличить или удлинить их терапевтический эффект и побочные реакции.

Поэтому препарат Резолста ® не следует применять с лекарственными средствами, метаболизм которых определяется CYP3A и повышению концентрации которых в плазме может вызывать серьезные и / или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон).

Лекарственные средства, влияющие на дарунавир / кобицистат

Дарунавир и кобицистат метаболизируются изоферментами CYP3A. Одновременное применение с индукторами CYP3A (например с Эфавиренц, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, рифампицином, рифапентин, рифабутином, растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum) ) может привести к повышенному клиренсу дарунавира и кобицистату и субтерапевтической концентраций дарунавира и кобицистату в плазме (см. раздел «Противопоказания» и таблицу, приведенную ниже).

Одновременное применение Резолсты ® и других лекарственных средств, угнетающих CYРЗА (например системных азолов, в частности кетоконазол и клотримазола), может снизить клиренс дарунавира и кобицистату, что приведет к увеличению их концентрации в плазме. Данные взаимодействия описаны в таблице ниже.

Резолсту ® не следует применять одновременно со схемами лечения, содержащие ритонавир или кобицистат, а также в комбинации с отдельными компонентами Резолсты ® (дарунавир или кобицистатом). Резолсту ® не следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, требуют фармакокинетического усилителя, поскольку рекомендации по дозировке для таких комбинаций не установлены.

Таблица взаимодействий

Взаимодействие Резолсты ® с другими антиретровирусными и неантиретровируснимы лекарственными препаратами указана в таблице 1 и опирается на взаимодействии, обнаруженные для дарунавира / ритонавира и кобицистату.

Профиль взаимодействий дарунавира зависит от фармакокинетического усилителя (кобицистат или ритонавир), который применяется одновременно, поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с другими лекарственными средствами. Если рекомендации для Резолсты ® отличаются от рекомендаций для дарунавира, усиленного ритонавиром, это указано в таблице 1. См. инструкцию по применению лекарственного средства Презиста ® для дальнейшей информации. 

Таблица 1.