Эноксапарин-Фармекс раствор д/ин., 10000 анти-ха мо/мл по 0,2 мл (2000) в шпр. №1 (1х1)

Состав Эноксапарин-Фармек

действующее вещество: эноксапарин натрия

1 мл 10000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия

2000 анти-Ха МЕ / 0,2 мл эквивалентно 20 мг эноксапарина натрия

4000 анти-Ха МЕ / 0,4 мл эквивалентно 40 мг эноксапарина натрия

8000 анти-Ха МЕ / 0,8 мл эквивалентно 80 мг эноксапарина натрия

вспомогательные вещества : вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или желтоватый раствор.

Фармакологическая группа 

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства Эноксапарин-Фармек

Фармакологические.

Эноксапарин является низкомолекулярным гепарином, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина не связаны между собой. Ему свойственна более высокая анти-Ха активность, чем анти-Па или антитромбиновую активность. Для эноксапарина соотношение этих двух видов активности составляет 3,6.

В профилактических дозах он не оказывает значительного воздействия на уровень активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

На пике активности лечебных доз аЧТВ может быть в 1,5-2,2 раза больше контрольного времени. Это удлинение указывает на остаточную антитромбиновую действие.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели эноксапарина оценивали на основании продолжительности анти-Ха и анти-Па активности в плазме крови при рекомендуемых дозах (валидированные амидолитични методы) после однократного и повторного подкожного введения и после однократной инъекции.

Биодоступность

Эноксапарин вводимого подкожно, быстро и почти полностью всасывается (около 100%). Максимальная активность в плазме крови достигается через 3-4 часа после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18 ± 0,04 (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43 ± 0,11 (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактическом лечении и 1, 01 ± 0,14 (после 10000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.

Болюсная внутривенная инъекция 3000 анти-Ха МЕ с последующими подкожными инъекциями по 100 анти-Ха МЕ / кг каждые 12:00 приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора Ха, равной 1,16 МЕ / мл (n = 16) и среднего показателя площади под фармакокинетической кривой, соответствующей 88% равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

В рамках рекомендованных доз фармакокинетика эноксапарина является линейной.

Внутришньоиндивидуальна и межиндивидуальная вариабельность низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам 4000 анти-Ха МЕ один раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина примерно на 15% выше, чем после однократного приема. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии можно предсказать по фармакокинетикой однократной дозы. После многократного подкожного введения по 100 анти-Ха МЕ / кг два раза в сутки равновесное состояние достигается на 3-4-й день, средний показатель площади под фармакокинетической кривой примерно на 65% выше, чем после однократной дозы, а максимальный и минимальный уровни анти -Ха активности равны 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ / мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница наблюдается для равновесного состояния, является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Анти-Па активность в плазме крови после подкожного введения примерно в 10 раз ниже анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-Па активность наблюдается примерно через 3-4 часа после введения препарата и достигает 0,13 анти-Па МЕ / мл при повторных введениях дозы 100 анти-Ха МЕ / кг 2 раза в сутки.

Фармакокинетического взаимодействия между эноксапарином и тромболитических средств при одновременном введении не наблюдалось. 

Распределение

Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина составляет около 5 л и является приближенным к объему крови.

Метаболизм

Эноксапарин метаболизируется в печени (десульфатизация, деполимеризация). 

Вывод

После подкожного введения период полувыведения анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем в нефракционированного гепарина.

Эноксапарина свойственно Монофазные вывода с периодом полувыведения около 4:00 после подкожного введения однократной дозы и около 7:00 после введения повторных доз.

В низкомолекулярного гепарина анти-Па активность в плазме крови снижается быстрее, чем анти-Ха активность.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся почками (ненасыщаемой механизм) и через желчевыводящие пути.

Почечный клиренс фрагментов, имеющих анти-Ха активность, составляет около 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ - 40% дозы.

Группы высокого риска

Пациенты пожилого возраста.

Вывод замедленное через физиологически пониженную функцию почек у этой группе. Это изменение не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если функция почек у таких больных остается в приемлемых пределах, то есть когда она только немного снижена.

Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином (НМГ) у больных старше 75 лет необходимо систематически оценивать функции почек по формуле Кокрофта-Голта (см. Раздел «Особенности применения»).

Больные с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 30 мл / мин):

иногда может быть полезным вести наблюдение за активностью циркулирующего анти-Ха фактора для предотвращения передозировки, если эноксапарин применяют с лечебной целью (см. раздел «Особенности применения»).

Гемодиализ.

Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную магистраль контура для гемодиализа в соответствующих дозах с целью предотвращения тромбообразования в системе.

Фармакокинетические параметры, в принципе, остаются неизменными, за исключением случаев передозировки или случаев, когда препарат попадает в общее кровяное русло, что приводит к росту анти-Ха активности, связанной с терминальной почечной недостаточностью.

Показания

• Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах, сопровождающихся умеренным и высоким тромбогенным риском;
• профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре кровообращения при проведении гемодиализа (процедура в среднем длится примерно до 4:00);
• лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением тромбоэмболии легочной артерии, которая требует лечения тромболитических средством или хирургического вмешательства;
• лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• лечение острого инфаркта миокарда с подъемом / элевацией сегмента ST, в комбинации с тромболитических средством, у больных, которым возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эту процедуру не проводят.

Противопоказания

Для доз 2000 анти-Ха МЕ / 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг;

4000 анти-Ха МЕ / 0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг;

8000 анти-Ха МЕ / 0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг

Это лекарственное средство  нельзя применять  в следующих случаях: 

• повышенная чувствительность к эноксапарина, гепарина или его производных, включая другие низкомолекулярные гепарины;
• наличие в анамнезе тяжелой гепарин тромбоцитопении (ГИТ) типа II, вызванной применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина (см. раздел «Особенности применения»);
• геморрагические проявления или склонность к кровотечению в связи с нарушением гемостаза (исключением для этого противопоказания может быть синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, если он не связан с лечением гепарином (см. раздел «Особенности применения»);
• органические поражения органов с вероятностью возникновения кровотечения;
• клинически значимая активное кровотечение;
• активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки;
• детский возраст.

Больным, которые получают гепарин для лечения, а не для профилактики, местную регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах не применяют.

Для доз 2000 анти-Ха МЕ / 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг; 4000 анти-Ха МЕ / 0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг

Это лекарственное средство  в целом не рекомендуется в следующих случаях:

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина около 30 мл / мин по формуле Кокрофта-Голта см. раздел «Особенности применения»);
• в первые 24 часа после внутримозгового кровоизлияния.

Кроме того, этот препарат желательно не назначать в профилактических дозах пациентам старше 65 лет в сочетании с такими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;
• нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (системное применение) ;
• декстран 40 (парентеральное введение).

Для дозы 8000 анти-фактор Ха МЕ / 0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг

Это лекарственное средство  в целом не рекомендуется в следующих случаях: 

• внутримозговое кровоизлияние;
• из-за отсутствия соответствующих данных препарат не применять больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, 30 мл / мин), за исключением пациентов, находящихся на диализе. Больным с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать нефракционированный гепарин.

Для проведения расчета по формуле Кокрофта-Голта необходимо иметь данные последнего измерения массы тела больного (см. « Особенности применения »).

• Спинальной или эпидуральной анестезии не следует ни в коем случае применять для больных, находящихся на лечении НМГ.

Не рекомендуется применять препарат в следующих случаях:

• острый обширный ишемический инсульт головного мозга с потерей сознания или без. Если инсульт вызвано эмболией, в первые 72 часа после инсульта эноксапарин применять нельзя; эффективность лечебных доз НМГ все еще не определено, независимо от причины, обширности поражения или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга;
• острый инфекционный эндокардит (кроме некоторых заболеваний сердца, вызванных эмболией);
• почечная недостаточность легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30-60 мл / мин).

Кроме того, этот препарат вообще не рекомендуется назначать в сочетании с такими средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;
• нестероидные противовоспалительные средства (системное применение) ;
• декстран 40 (парентеральное применение).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Определенные лекарственные средства или терапевтические классы могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, гепарин (низкомолекулярный или нефракционированный гепарин), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от связанных с ней факторов риска.

Риск ее возникновения возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Нежелательные комбинации

Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (и по аналогии другие салицилаты)

Увеличивается риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием салицилатов и поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта).

Следует применять жаропонижающие обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатов (например, парацетамол).

НПВП, включая кеторолак (системное применение)

Увеличивается риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием НПВС и поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта).

Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводить тщательное клиническое наблюдение.

Декстран 40 (парентеральное применение)

Повышенный риск кровотечения (угнетение декстраном 40 функции тромбоцитов). 

Комбинации, требующие применения мер

Пероральные антикоагулянты

Усиление антикоагулянтного эффекта.

При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клиническое наблюдение.

Комбинации, которые следует учитывать

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах НПВС): абциксимаба, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан.

Увеличивается риск кровотечения.

Пациенты в возрасте до 65 лет.

Комбинации, которые следует учитывать.

Комбинированное применение лекарственных средств, влияющих на различные фазы гемостаза, повышает риск возникновения кровотечения. Следовательно, независимо от возраста больного следует проводить постоянный мониторинг клинической картины и в случае необходимости выполнять лабораторные анализы, когда назначают профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов ( абциксимаба, НПВС, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, Клопидрогель, системные глюкокортикостероиды , эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан ) и тромболитических средств.

Особенности применения Эноксапарин-Фармек

Препарат не разрешается вводить внутримышечно.

Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми препаратами, поскольку они отличаются по молекулярной массе, удельными значениями активности против фактора Ха, дозированием. Нужно уделять внимание и придерживаться конкретных способов применения, рекомендованных для каждого из препаратов низкомолекулярных гепаринов.

Меры предосторожности при применении

Кровотечение

Как и при применении всех антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»). При развитии кровотечения следует определить ее причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек

Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, следует оценить функцию почек, особенно у больных в возрасте от 75 лет, путем определения клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта, используя данные последнего измерения массы тела:

Для больных мужского пола: клиренс креатинина (140-возраст) х масса тела / (0,814 × креатинин в сыворотке крови), где возраст выражено в годах, масса - в килограммах, а креатинин в сыворотке крови - в мкмоль / л.

Для женщин эту формулу корректируют путем умножения результата на 0,85.

Если сывороточный креатинин выражено в мг / мл, показатель следует умножить на коэффициент 8,8.

Применение лечебных доз НМГ больным с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл / мин) противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).

Подавление секреции альдостерона.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предварительно существующим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови, а также у пациентов, принимающих препараты калия. Риск гиперкалиемии увеличивается с продолжительностью терапии, но обычно является обратимым. У пациентов с повышенным риском этого осложнения уровень калия в плазме крови необходимо измерить до начала лечения гепарином и регулярно контролировать в дальнейшем, особенно если лечение продлено до более 7 дней.

Лабораторные показатели

Мониторинг количества тромбоцитов.

Гепарин тромбоцитопения (ГИТ)

Существует опасность развития тяжелой, иногда тромбогенной ГИТ (которая была зарегистрирована в связи с применением нефракционированного гепарина и реже - в связи с НМГ) иммунологического происхождения, называется ГИТ II типа (см. Раздел «Побочные реакции»).

В связи с этой опасностью определения количества тромбоцитов является обязательным независимо от терапевтических показаний и введенной дозы.

Количество тромбоцитов необходимо определять до начала введения препарата или не позднее 24 часов от начала лечения, а затем 2 раза в неделю в течение лечения со стандартной продолжительностью.

Если в отдельных особых случаях (при операциях на тазобедренном суставе, во II и III триместрах беременности с высокой степенью риска (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)) длительное лечение эноксапарином окажется необходимым, тогда определение количества тромбоцитов следует проводить 2 раза в неделю в течение первого месяца (период высокого риска), а затем 1 раз в неделю до прекращения лечения.

Следует заподозрить возникновение ГИТ, если количество тромбоцитов ниже 100 000 / мм 3 и / или если между двумя последовательными определениями наблюдается снижение количества тромбоцитов на 30-50%. В общем, ГИТ развивается через 5-21 день после начала лечения гепарином (большинство случаев возникает через 10 дней).

Однако у больных с ГИТ в анамнезе это осложнение может возникнуть намного раньше, об отдельных случаях сообщалось через 21 день. Итак, следует систематически выявлять больных с таким анамнезом, проводя детальные собеседования с больными перед началом лечения.

Кроме того, риск рецидива при восстановлении лечения гепарином может сохраняться в течение нескольких лет или даже в течение неограниченного периода времени (см. Раздел «Противопоказания»).

Во всех случаях ГИТ является критическим состоянием и требует консультации специалиста.

Любое значительное снижение количества тромбоцитов (30-50% от исходного уровня) является предупредительным знаком даже до того, как этот показатель достигнет критического уровня. Во всех случаях снижение количества тромбоцитов следует принять следующие меры:

• срочно провести контроль количества тромбоцитов;
• при подтверждении или даже прогрессировании тромбоцитопении при отсутствии другой очевидной причины этого явления необходимо отменить лечение гепарином .

(Образец крови забирают в пробирку с цитратом для проведения тестов на агрегацию тромбоцитов in vitroи иммунологических тестов. Однако при таких состояниях срочные меры принимают не на основании результатов тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro или иммунологического анализа, поскольку такие анализы выполняются в обычном порядке только в некоторых специализированных лабораториях, а результаты, в лучшем случае, готовы только через несколько часов. Эти анализы необходимы для диагностики осложнений, поскольку при продолжении лечения гепарином риск развития тромбоза очень высокий);

• проводить профилактику или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ.

Если существует необходимость продолжать антикоагулянтную терапию, гепарин следует заменить антитромботическим средством другой группы, например данапароидом натрия или гирудином, которые назначают в лечебных или профилактических дозах в каждом случае отдельно.

Замена пероральным антикоагулянтом возможна только после нормализации количества тромбоцитов, поскольку существует угроза рецидива тромбоза под влиянием пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами

С целью мониторинга эффектов пероральных антикоагулянтов следует усилить клиническое наблюдение и повысить частоту проведения лабораторных анализов (протромбиновое время, выраженный как международное нормализованное отношение (МЧС)).

Поскольку для развития максимального эффекта перорального антикоагулянта потребуется некоторое время, то необходимо продолжать гепаринотерапия в постоянной дозе в течение времени, достаточного для сохранения показателя МЧС в желаемом для этого терапевтического показания интервале между двумя последовательно выполненными анализами.

Мониторинг анти-Ха активности

Поскольку большинство исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной по массе тела больного, без специального лабораторного контроля, необходимость проведения лабораторных анализов для определения эффективности лечения НМГ не установлена. Однако в определенных клинических ситуациях, которые часто сопровождаются риском передозировки, лабораторные анализы, а именно мониторинг анти-Ха активности, может быть полезным для предупреждения риска кровотечения.

Такие ситуации в основном касаются лечебных показаний к применению НМГ и связанные с дозами, которые назначаются больным:

• с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-60 мл / мин по формуле Кокрофта-Голта). Поскольку, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, НМГ выводится преимущественно почками, то любая почечная недостаточность может стать причиной возникновения относительного передозировки. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах (см. Раздел «Противопоказания»);
• с чрезвычайно большой или малой массой тела (похудение или даже кахексия, ожирение);
• с кровотечением неясной этиологии.

Наоборот, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуется в случае применения профилактических доз, если лечение НМГ проводят в соответствии с терапевтических рекомендаций (в частности относительно продолжительности лечения), а также во время гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции гепарина после повторного введения рекомендуется при необходимости брать кровь на анализ на пике активности (согласно имеющимся данным), то есть через 4:00 после третьей инъекции при подкожном введении препарата 2 раза в сутки.

Необходимость проведения повторных анализов анти-Ха активности для определения уровня гепарина в крови, например через каждые 2-3 дня, решается в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предварительного анализа. Также может быть необходимо откорректировать дозы НМГ.

Определена анти-Ха активность меняется в зависимости от отдельного НМГ и отдельного режима дозирования.

К сведению: учитывая имеющиеся данные, средний показатель (± стандартное отклонение), который наблюдался через 4:00 после семи инъекции эноксапарина, вводимого в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг / инъекцию 2 раза в сутки, составил 1,2 ± 0,17 анти-Ха МЕ / мл.

Этот средний показатель наблюдался в ходе исследований, в которых количественное определение анти-Ха активности проводилось хромогенным (амидолитичним) методом.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

Некоторые НМГ вызывают умеренное повышение АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого эффекта не выяснено, то нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

Спинальная / эпидуральная анестезия у больных, получающих профилактическое лечение НМГ

Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и спинальной / эпидуральной анестезии, что приводило к долгосрочному или постоянного паралича. При режиме дозирования эноксапарина натрия по 40 мг 1 раз в сутки или менее эти случаи были редкими.Риск возрастает при применении более высоких доз эноксапарина натрия, использовании послеоперационных постоянных катетеров или одновременном применении дополнительных лекарственных средств, влияющих на гемостаз, таких как НПВС (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Существует вероятность повышения риска при травматической или неоднократной нейроаксиальных пункции или у пациентов с хирургическими операциями на позвоночнике или деформациями позвоночника в анамнезе.

Для снижения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным применением эноксапарина натрия и спинальной / эпидуральной анестезии, следует учитывать фармакокинетический профиль лекарственного средства (см. Раздел «Фармакокинетика»). Установка и удаление катетера лучше проводить, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина низким; однако точные сроки для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестны.

Установка и удаление катетера следует отложить минимум на 10-12 часов после применения профилактических доз эноксапарина натрия при тромбозе глубоких вен, тогда как пациенты, которые получали более высокие дозы эноксапарина натрия (1 мг / кг 2 раза в сутки или 1,5 мг / кг 1 раз в сутки), требуют более длительной задержки (24 часа). Следующую дозу эноксапарина натрия следует принимать не ранее чем через 2:00 после удаления катетера. Более низкие дозы (20 мг 1 раз в сутки, 30 мг 1 или 2 раза в сутки или 40 мг 1 раз в сутки) эноксапарина и в течение 24 часов после введения высоких доз (0,75 мг / кг 2 раза в сутки, 1 мг / кг 2 раза в сутки или 1,5 мг / кг 1 раз в сутки) эноксапарина. Уровни анти-Ха, как и раньше, оказываются в этих временных точках, и такие задержки не является гарантией, что нейроаксиальных гематомы можно избежать. Пациентам, принимающим суточную дозу 0,75 мг / кг 2 раза в сутки, не следует принимать вторую дозу эноксапарина при двукратном ежедневном режиме, чтобы обеспечить более длительную задержку перед установкой или удалением катетера. Аналогичным образом, хотя нельзя предоставить конкретной рекомендации по срокам приема следующей дозы эноксапарина после удаления катетера, следует учитывать возможность задержки приема следующей дозы в течение по крайней мере 4-х часов в основе оценки пользы и рисков с учетом как риска тромбоза, так и риска кровотечений в контексте процедуры и факторов риска для пациентов. Для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл / мин необходимы дополнительные расчеты, поскольку выведение эноксапарина более длительным; следует учитывать удвоение сроков удаления катетера, по крайней мере 24 часа для более низкой рекомендованной дозы эноксапарина (30 мг 1 раз в сутки) и не менее 48 часов для более высокой дозы (1 мг / кг / сут).

Если врач принимает решение о применении антикоагулянтов в контексте эпидуральной / спинальной анестезии или спинномозговой пункции, нужно осуществлять тщательный надзор и частый контроль для выявления каких-либо симптомов неврологических нарушений, таких как боль в средней части спины, сенсорная или моторная недостаточность (онемение или слабость нижних конечностей), дисфункция кишечника и / или мочевого пузыря. Следует сообщить пациентов, необходимо немедленно сообщать врачу при появлении любого из вышеуказанных симптомов. При появлении симптомов спинальной гематомы необходимо начать срочную диагностику и лечение, в том числе декомпрессию спинного мозга.

Состояния, сопровождающиеся особым риском

Наблюдение за ходом лечения следует усилить в следующих случаях:

• печеночная недостаточность;
• наличие в анамнезе язвы гастродуоденальной зоны или других органических поражений, которые обусловливают кровотечения;
• сосудистое хориоретинальными заболевания;
• послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;
• люмбальная пункция: следует учитывать риск интраспинальной кровотечения и по возможности откладывать проведение люмбальной пункции на дольше время;
• одновременное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хотя концентрации различных низкомолекулярных гепаринов определяются в международных единицах (МЕ) анти-Ха активности, их эффективность определяется не только их анти-Ха активностью. Опасно заменять один режим дозирования НМГ на другой, поскольку каждый режим был обоснованно специальными клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и выполнять специальные инструкции по его применению.

Предостережение

Риск кровотечения

Необходимо соблюдать рекомендованных режимов дозирования (дозы и продолжительность лечения).Невыполнение этих рекомендаций может привести к развитию кровотечения, особенно у больных, относящихся к группе повышенного риска (больные пожилого возраста, с почечной недостаточностью и т.д.).

Случаи тяжелых кровотечений наблюдались в следующих ситуациях:

• у больных пожилого возраста, в том числе из-за снижения функции почек, возникает с возрастом;
• у больных с почечной недостаточностью; 
• при массе тела менее 40 кг;
• если продолжительность лечения превышает рекомендованную среднюю продолжительность 10 дней
• при невыполнении терапевтических рекомендаций (в частности, касающиеся продолжительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела при лечении);
• при одновременном применении с препаратами, которые повышают риск возникновения кровотечения (см. « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

В любом случае пациенты пожилого возраста и / или больные с почечной недостаточностью, а также больные, лечение которых длится более 10 дней, должны находиться под особым медицинским наблюдением.

В определенных случаях количественное определение анти-Ха активности может быть полезным для выявления кумуляции препарата.

Риск возникновения гепарин тромбоцитопении (ГИТ)

При развитии нижеуказанных тромботических осложнений у больного, получает НМГ в лечебных или профилактических дозах:

• обострение тромбоза, лечение которого проводится;
• флебит;
• тромбоэмболия легочной артерии;
• острая ишемия нижних конечностей;
• или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт;

всегда следует предполагать возможность развития ГИТ и срочно определять количество тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).

Процедуры реваскуляризации коронарных артерий.

Для ограничения риска развития кровотечения у пациентов, которым проводится ангиопластика коронарных артерий с целью лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q или острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, следует строго придерживаться рекомендуемых промежутков времени между приемами эноксапарина. Важное значение имеет достижение гемостаза в месте инъекции после проведения ангиопластики коронарных артерий. В случае применения специальных средств закрытия сосуда (гемостатических устройств) следует немедленно удалить проводник. В случае осуществления ручной компрессии проводник необходимо удалить через 6:00 после последнего подкожного / введения эноксапарина. При продолжении лечения с применением эноксапарина следующую инъекцию следует проводить не ранее чем через 6-8 часов после удаления проводника. Необходимо следить за местом пункции кожи на наличие какого-либо признака кровотечения или гематомы.

Искусственные механические клапаны сердца.

Применение эноксапарина с целью предупреждения тромбоэмболических осложнений у пациентов с искусственными механическими клапанами сердца в специальных исследованиях не изучалось.

Однако было зарегистрировано несколько единичных случаев тромбоза у пациентов с искусственными механическими клапанами сердца, которые получали эноксапарин с целью предупреждения тромбоэмболических осложнений.

Беременны.

В ходе исследования среди беременных с искусственными механическими клапанами сердца, которые получали 100 анти-Ха МЕ / кг эноксапарина 2 раза в сутки с целью уменьшения риска тромбоэмболических осложнений, у 2 из 8 женщин развился тромбоз, который привел к тампонады клапана и смерти матери и плода . Кроме этого, отдельные случаи тромбоза у беременных с искусственными механическими клапанами сердца, которые получали эноксапарин с целью уменьшения риска тромбоэмболических осложнений, были зарегистрированы и во время проведения постмаркетингового наблюдения за препаратом. Поэтому риск тромбоэмболических осложнений у этих пациенток может быть выше.

Кровотечения у пациентов пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста не отличается повышенной тенденции к кровотечениям в пределах профилактического диапазона доз. Пациенты пожилого возраста (особенно пациенты в возрасте от 80 лет) могут принадлежите к группе повышенного риска возникновения осложнений, связанных с кровотечениями в терапевтическом диапазоне доз. При лечении острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST увеличение явлений кровотечений отмечалось у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет, указывает на то, что эти пациенты могут попадать в группу особого риска кровотечений. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью подпадают под возросшее влияние эноксапарина, что повышает риск кровотечений. Поскольку влияние эноксапарина существенно возрастает у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин), рекомендуется коррекция дозы в терапевтическом и профилактическом диапазоне доз. Хотя нет рекомендаций по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней (КК 30-50 мл / мин) и легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), рекомендуется осуществлять тщательный клинический мониторинг. При лечении острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST данные у пациентов с уровнем креатинина выше 220 и 175 мкмоль / л соответственно для мужчин и женщин ограничены.

Низкая м