Роль радио фармации в диагностике и лечении новообразований

Кафедра фармацевтической химии и биохимии Современные клиницисты имеет  много диагностических инструментов, позволяющих получить информацию о патофизиологии внутренних органов без притворства к хирургическим вмешательствам. К наиболее применяемых диагностических методов с использованием излучения различного происхождения принадлежат конвенционные радиология, компьютерная томография, ядерный магнитный резонанс, а также сцинтиграфическая методы. Сцинтиграфию еще называют гаммографиею. Это диагностический метод, суть которого заключается в исследовании местонахождение химических соединений, меченных радиоактивными изотопами, в тканях живого организма. В данной работе представлены важнейшие достижения науки, применяет излучения различной природы для диагностики и терапии. Используются ядерное излучение (облучение α, β, γ), рентгеновское облучение, лазер и радиоволны. Как нельзя себе представить медицины без фармации, так нуклеарная медицина, приобретает все большее значение, своим развитием обязана радиофармации, динамичное развитие которой пришелся на последнее двадцатилетие. Ее задачей является как диагностика, так и лечение с применением радиоактивных изотопов, прежде всего - радиофармацевтических средств (субстанций содержащих радиоизотопов). Профессор Keith Britton из Лондонского университета на ежегодном съезде назвал радиофармацию «хлебом и вином» нуклеарной медицины.

По мнению специалистов, многим опасным исследованиям, таким, например, ангиография, должно предшествовать радиоизотопное исследование. Радиоизотопные методы относятся к «образных» диагностических методов, а в зависимости от вида излучения эти образные диагностические методы можно разделить на:

1. Методы, которые используют рентгеновское излучение:

a. классическое просвечивания;

b. компьютерная томография.

2. Методы, с использованием магнитного резонанса (радиоволны в магнитном поле, ЯМР-томография).

3. фотодинамической методы диагностики и лечения новообразований (лазерные лучи).

4. Терапия, которая использует специфические свойства атома бора. Ее название происходит от английской аббревиатуры BNCT (boron neutron capture therapy), что означает терапию с использованием захвата нейтронов атомом бора.

5. сцинтиграфическая методы (используют ядерное излучение, то есть излучение радиоактивных изотопов).

Ядерное томографию внедрены в практическую медицину в 1980 г.., Через 30 лет после первого наблюдения явления магнитного резонанса. Этот метод использует явление резонанса атомов водорода, находящихся в магнитном поле при определенной длине радиоволн. Поскольку человеческий организм в подавляющем большинстве состоит из атомов водорода, то их соответствующее благоустройство, а дальше компьютерное преобразования полученных результатов, дает ценную информацию о состоянии внутренних органов.

Обследование с использованием методов ЯМР-томографии требует наличия контрастных веществ для усиления принимаемого сигнала. Эти вещества влияют на время релаксации атома водорода, то есть на время его возвращения к исходному состоянию после возбуждения резонансной энергией. Такой влияние оказывают некоторые металлы с парамагнитными свойствами.

Составляющими контрастных веществ при этой технике есть соединения металлов. К ним относятся производные гадолиния, а производные таких металлов, как железо или марганец, находятся на этапе клинических исследований. Используемыми производными гадолиния является Магневист, омнискан, Гадотеридол или Тесласкан (производный марганца).

Фотодинамическая терапия PDT (photodynamic therapy) основывается на селективном (выборочном) уничтожении опухолевой ткани синглетным, то есть атомарным, кислородом (который является радикалом). Также могут быть использованы другие радикалы, образующиеся в результате действия света с соответствующей длиной волны (лазерного луча).

Разрушение опухолевой ткани обеспечивается сбалансированным в ней красителем с фоточувствительными свойствами. Это означает, что краситель всасывается опухолью, а затем под влиянием облучения способствует появлению свободных радикалов, которые уничтожают патологически измененную ткань.

Интенсивные исследования по внедрению этого метода в медицинскую практику продолжаются более 20 лет, но первые исследования проводились еще в 1924 году., Когда новообразования у животных облучали лампой Wooda (Вуда). При этом наблюдали люминесценции и атрофию опухолевой ткани.

Фотодинамический метод требует трех составляющих: красителя с фоточувствительными свойствами, источники света (лучей), которое возбуждает этот краситель, а также, возможно, значительного «накиснення» ткани. Это очень перспективный метод, поскольку он основывается на селективном окислении опухолевой ткани. Красители селективно аккумулируются в опухолях после введения. Абсорбированы в опухолевой ткани порфина, облучаемые УФ-лучами, эмитируют ИК-лучи, которые являются основой для определения локализации и размера опухоли. Через 24 ч после введения, когда достигается соответствующая концентрация красителя в патологически измененных клетках, ткань облучают лучами азотового лазера с длиной волны 630 нм. В результате генерируется синглетный кислород, который разрушает опухоль.

До сих пор исследованы многие красителей с фоточувствительными свойствами, но для диагностического и терапевтического применения выбрано производные гематопорфирина. Выбранный димер гематопорфирина, известный под названием Фотофрин ИИ - первый зарегистрированный и допущен к клиническому применению FDA.

Терапия с захватом нейтронов атомами бора (BNTC)

Новейший метод лечения новообразований - это терапия, которая использует соединения бора. Строение атома бора позволяет его использовать в качестве источника лучей разрушает опухоли. Сам бор не проявляет радиоактивных свойств, но при облучении нейтронами (элементарными частицами, лишенными заряда) становится источником эмиссии α-частиц, то есть положительно заряженных атомов гелия с очень коротким покрытием (0,01 мм). Эти свойства использованы следующим образом: выбрано соединения - производные бора, как органические, так и неорганические, которые способны аккумулироваться в опухоли. Облучение этой ткани струей нейтронов приводит эмиссию α-частиц, которые разрушают опухоль. Техника BNTC может быть близкой к совершенству при условии получения соединений бора с селективным связыванием с опухолью. Целью радиационной терапии является уничтожение опухоли. Клиническое использование имеют два соединения - производные бора: ВРА (L-4-дигидроксиборилофенилаланин) и BSH (Na2B12H11SH).

По деление клеток отвечает ядро, поэтому идеальными средствами в описываемой терапии были бы соединения, проникающие в ядро клетки или в хромосомы. На этапе исследования находятся производные оснований нуклеиновых кислот, а также нуклеозидов, содержащие атомы бора. Ожидается, что это будут именно те соединения, которые проявляют селективность к ядрам клеток.

Методы, в которых используются радиоактивные изотопы

Классические радиофармацевтических средства являются носителями радиоактивных изотопов и используются в сцинтиграфии обследуемых органов.

В отличие от классических рентгенологических исследований, компьютерной томографии или ЯМР-томографии, в которых источник облучения находится вне организма, в сцинтиграфических методах источник облучения находится в исследуемом органе, которого оно достигает благодаря использованию соответствующего радиофармацевтического средства.

Устройства для регистрации этого излучения называют γ-камерами, они очень длинные, дают многослойную картину, преобразованную компьютером, - это эмиссионные томографы.

Радиофармацевтических средствами называют субстанции, которые являются носителями радиоактивных изотопов. Используемые радионуклиды не несут угрозы пациенту; риск развития онкологического заболевания у пациента, которого обследовали с использованием рентгенографического и радиоизотопного методов, такая же, как и каждого человека, который получает дозу ионизирующего облучения из природных источников.

Радиофармацевтических средства успешно применяются для диагностического обследования таких органов и систем, как почки, желчные пути, миокард, костная система, но прежде всего - центральной нервной системы. Кроме того, их широко используют при изучении механизма действия лекарственных средств и при исследовании рецепторов.

Значение радиофармацевтических средств

Радиофармацевтических средствами называют субстанции, которые являются носителями радиоактивных изотопов и используются с целью лечения и диагностики.

В эмиссионной томографии которая использует радиоактивные изотопы применяют две техники регистрации данных, связанные с разной природой эмитированного излучения.

Первая из них - это эмиссионная томография одиночного фотона SPECT, а вторая - позитронной томография РЕТ, использование которой требует наличия циклотрона. В случае позитронной томографии такие изотопы, как, например, 15О, 11С, 13N, 18F с очень коротким периодом полураспада, вводят в физиологические субстанции, благодаря чему можно следить за правильным или патологическим метаболическим путем этих субстанций.

Однако позитронной техника имеет ограниченное применение ввиду доступность оборудования. Зато эмиссионную томографию успешно используют, потому что она применяет более доступны радиоактивные элементы.

В используемой в Польше эмиссионной томографии такой радиоактивный элемент, как 99mТс, эмитирует γ-излучения, которое регистрируется эмиссионным томографом.

Среди изотопов, используемых в медицине как источник излучения для радиофармацевтических средств, следует назвать: 201Tal, 111Ind, 18F, 13N, 11C, 113Xe, 42K, 47Ca, 57Co, 125I, 131И, 67Ga и 99 MТС.

Значение технеция

В 60-х годах прошлого века внимание обратили на метастабильные изотопы (т.е. те, которые длительное время находятся в высокоэнергетическом состоянии). Именно таким изотопом есть 99 MТС, который в силу своих свойства (эмиттер γ-излучения с энергией 40 кеV, t½ - 6 ч) получил широкое применение в ядерной медицине и наряду с производными йода его соединения относятся к наиболее часто используемым радиофармацевтических средств. Технеций был открыт в 1937 году., И хотя он не существует на земном шаре, его легко получить с помощью молибденового генератора, что является дополнительным преимуществом.

Система классификации радиофармацевтических средств

Все радиофармацевтических средства можно разделить на диагностические и терапевтические. В последнее уделяется все больше внимания как потенциальным антинеопластическую средствам. Самый популярный способ классификации радиофармацевтических средств возникает по их применению. Как и в случае лекарственных средств, удобной как для фармацевтов, так и для врачей является терапевтическая система, которая включает механизм действия и химическую структуру. Эти вещества, как и лекарства, проявляют аффинитет к тем же мест действия, а решающее влияние на это имеет их структура. От нее зависят физико-химические свойства, которые непосредственно влияют на биодоступность, метаболизм и аффинитет к месту действия, к которому относятся: ферменты, белки, ДНК и РНК. Знание путей метаболизма позволило создать эффективный радиофармацевтический средство (Тродат) для ранней диагностики болезни Паркинсона, механизм действия которого заключается в связывании с белками, транспортирующих допамин. Подобные исследования вводятся по диагностике болезни Альцгеймера. В последнее время большой интерес соматостатиновим и эстрагенов рецепторами обусловило появление средств с потенциальным использованием для выявления новообразований.

Учитывая строение, радиофармацевтических средства делятся на соединения, в которых радиоактивный элемент является интегральной частью, ответственной за активность (II поколения), а также Двухэлементный лиганды (IV поколения), в которых одна структура аффинная к эффектора, а вторая является носителем радиоактивного элемента . Чаще всего эти обе части объединены элементом, который не влияет на активность, но может влиять на улучшение биодоступности.

Расстояние фрагмента, который связывает радиоизотопов, от структуры с аффинитетом к рецептору, имеет большое значение, поскольку приводит к тому, что этот фрагмент может не нарушать связывание с рецептором.

Таким образом, выделяют четыре поколения радиофармацевтических средств:

I. Радиоактивные элементы и их соли.

II. Соединения, меченные радиоактивными элементами

III. Природные соединения или их аналоги, меченые нейтрондефицитнимы радионуклидами (излучатели позитонив, РЕТ).

IV. Субстанции с выборочным аффинитетом к рецепторам, эпитопов или ферментов.

Открытие радиофармацевтических средств, как и лекарственных препаратов, также часто было случайным, как, например, популярного на сегодня средства, используемые для исследования желчных путей, меброфенину. Первые производные иминодиоцтовои кислоты получено в 1978 году. Как потенциальные радиофармацевтических средства для диагностики функции миокарда. Предполагалось, что эти соединения как аналоги лидокаина будут проявлять биологическую активность материнской субстанции и иметь подобный биорозподил в организме. Однако оказалось, что сам лиганд, то есть меброфенин, подвергается быстрой элиминации в желчных путях, зато и его комплекс с технецием элиминирует селективно через желчные пути. Таким образом было открыто группу селективных диагностических субстанций желчных путей.

С точки зрения химической классификации, радиофармацевтических средства можно разделить на мало- и многочастичные соединения.

Еще одним подходом к классификации является разделение на одноэлементные соединения. Это означает, что соединение со встроенным атомом технеция является структурой с аффинитетом в избранное органа, например, НМРАО (диагностика ЦНС) или меброфенин (желчные пути).

Первые применяемые производные технеция принадлежат к соединениям с относительно простой строением, в которых технеций составил фрагмент влиял на аффинитет частицы до данного органа. В обоих случаях фармакокинетика лиганда отличается от такой комплекса с технецием.

Радиофармацевтических средства последнего поколения являются соединениями с двухполюсной структурой (каждая из сторон выполняет другую функцию и между собой они соединены фрагментом, который может влиять на биодоступность). Решающее влияние на биологическую активность химических соединений имеет их структура, от которой зависят ее физико-химические свойства. Последние непосредственно влияют на биодоступность, метаболизм и аффинитет к месту действия. Молекулярной мишенью для них чаще всего являются белковые структуры, такие, как:

- Ферменты;

- Рецепторы (клеточные и оболочковые)

- Структурные белки;

- Транспортные белки;

- ДНК и РНК.

Поиск лекарственных средств с высокой селективностью в выбранное место действия имеет целью уменьшения побочных эффектов, но в ходе исследований важно глубокий анализ метаболитов, которые также могут проявлять биологическое действие, в том числе токсическое (талидомид).

Поиск радиофармацевтических средств должна отвечать процедурам, а исследования их биологических свойств еще сложнее, особенно соединений технеция, учитывая сложную для установления структуру получаемых комплексов.

Биодоступность радиофармацевтических средств, как и лекарственных препаратов, решают, в частности, степень ионизации, липофильностью, то есть аффинитет к жировой ткани, размер частицы. Липофильностью важна в физиологических условиях.

Примером влияния лиофильности (которая вытекает из химического строения) на биодоступность применяемые комплексы технеция с етилендицистеином (ЕС), а также его диэтиловым эфиром (ECD). Первый из них не проникает через гематоэнцефалический барьер, однако его элиминация через мочевые пути позволяет использовать средство для диагностики патологии почек. Второй комплекс, напротив, большую липофильностью, проникает через гематоэнцефалический барьер, а потому нашел свое применение для исследования кровоснабжения мозга.

В общем, новые радиофармацевтических средства создают на основе исследованных биохимических путей, эндогенных (в т.ч. нейротрансмиттеров), а также экзогенных субстанций, имеющих известный аффинитет к выбранных органов (например, лекарственные средства с известным механизмом действия и высокой селективностью в отношении данного органа) .

Рецепторная сцинтиграфия

Лиганды стероидных рецепторов

Рецепторы стероидов могут играть значительную роль в диагностике и лечении новообразований молочной и предстательной железы. Наличие рецепторов в опухолях определяет способы терапии. Оценивать наличие стероидных рецепторов должна каждое учреждение, которое лечит больных с опухолями молочной железы, так как опухоль, содержащий эстрогеновых рецепторов, оказывает 40-70% ответы на гормональную терапию, а опухоли, которые его не содержат, - лишь 10%. Наличие рецепторов также прогностическим фактором; опухоли с высоким уровнем стероидных гормонов характеризуются лучшим прогнозом.

Известно, что определенные патологии ЦНС связаны с нарушением передачи информации, которое возникает в результате недостаточности нейротрансмиттеров или атрофии рецепторов определенных участков мозга. Болезнь Паркинсона или Альцгеймера, гипоксия, вызванная геморрагии, - это лишь некоторые из этих патологий, поскольку появление психических заболеваний связывают с нарушением функционирования нейротрансмиттеров и их рецепторов. Определения их уровня с помощью радиофармацевтических средств предоставляет чрезвычайно ценную информацию, позволяющую провести точную диагностику, которая является основой рациональной терапии.