телефон для заказа:0800 500 129

доставка бесплатная

You have no items in your shopping cart...
  • Акции
  • УЛЬТИБРО БРИЗХАЙЛЕР


УЛЬТИБРО БРИЗХАЙЛЕР

Краткая информация:

УЛЬТИБРО БРИЗХАЙЛЕР порошок для ингаляций, твердые капсулы по 110 мкг / 50 мкг №6 (6х1), в блистерах вместе с 1 ингалятором

Показания

Поддерживающая бронхолитическое терапия для облегчения симптомов и снижению частоты обострений у взрослых пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ).

Цена: 302.2 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

Средняя цена :
302,20 грн

УЛЬТИБРО БРИЗХАЙЛЕР



ИНСТРУКЦИЯ

УЛЬТИБРО БРИЗХАЙЛЕР порошок для ингаляций, твердые капсулы по 110 мкг / 50 мкг №6 (6х1), в блистерах вместе с 1 ингалятором


УЛЬТИБРО БРИЗХАЙЛЕР порошок для ингаляций, твердые капсулы по 110 мкг / 50 мкг №12 (6х2), в блистерах вместе с 1 ингалятором

УЛЬТИБРО БРИЗХАЙЛЕР порошок для ингаляций, твердые капсулы по 110 мкг / 50 мкг №30 (6х5) в блистерах вместе с 1 ингалятором
в блистерах вместе с
1 ингалятором 

Новартис
Фарма АГ
UA / 14569/01/01

Состав

действующее вещество: glycopyrronium bromide, indacaterol maleate;

1 капсула содержит 110 мкг индакатеролу, что соответствует 143 мкг индакатеролу малеата, что эквивалентно 85 мкг целевой дозы высвобождаемого и 50 мкг гликопиронию, что соответствует 63 мкг гликопиронию бромид, что эквивалентно 43 мкг целевой дозы высвобождается;

Вспомогательные вещества: лактоза, магния стеарат.

Лекарственная форма

Порошок для ингаляций, твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы с прозрачной желтой крышечкой с нанесенным черным цветом знаком «» и натурально прозрачным корпусом с нанесенным синим цветом надписью «ИPG110.50» под двумя синими полосами, размером 3, содержащие порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Комбинация адренергических и антихолинергических средств. Код АТХ R03AL04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Когда индакатерол и гликопироний применяются вместе, они аддитивную эффективность, поскольку действуют на разные рецепторы и пути для достижения расслабления малых мышц. Из-за разницы в плотности бета-2-адренорецепторов и МЗ-рецепторов в центральных дыхательных путях по сравнению с меньшими дыхательными путями бета-2-агонисты могут быть более эффективными в расслаблении малых дыхательных путей, тогда как антихолинергическое соединение может быть более эффективной в больших дыхательных путях. Таким образом, для оптимальной бронходилатации во всех участках легких человека комбинация бета-2-адреноагониста и антагониста мускариновых рецепторов может быть эффективной.

Индакатерол

Индакатерол является агонистом бета 2-адренорецепторов длительного действия для применения один раз в сутки. Фармакологические эффекты бета-2-адренорецепторов, в том числе индакатеролу, по крайней мере частично объясняются стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3 ', 5'-аденозинмонофосфат (циклический монофосфат). Повышение уровня цАМФ вызывает расслабление гладких мышц бронхов. Исследования in vitro показали, что индакатерол более чем в 24 раза активнее агонист бета-2-рецепторов по сравнению с бета-1-рецепторами и в 20 раз активнее по бета 3-рецепторов. Этот профиль селективности похож на таковой в формотерола. При ингаляции индакатерол действует локально в легких как бронхолитик. Индакатерол представляет собой частичный агонист бета 2-адренорецепторов человека с наномолярный потенцией. В изолированных бронхах человека индакатерол имеет быстрое начало действия и большую продолжительность действия. Хотя бета-2-рецепторы являются преобладающими адренорецепторами в бронхиальных гладких мышцах, а бета-1-рецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце человека, бета-2-адренорецепторы также в сердце человека, содержит от 10% до 50% от общего количества адренорецепторов. Точные функции бета-2-адренорецепторов в сердце неизвестны, но их присутствие повышает вероятность того, что даже высокоселективные бета-2-адренергические агонисты могут иметь сердечные эффекты.

Гликопироний

Гликопироний является ингаляционным антагонистом мускариновых рецепторов (антихолинергическим средство) длительного действия для применения один раз в сутки с целью поддерживающей бронхолитической терапии хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).Парасимпатические нервы являются основными бронхоконстриктивнимы нейронными путями в дыхательных путях, и холинергический тонус является ключевым компонентом обратной обструкции дыхательных путей при ХОБЛ. Гликопироний действует, блокируя бронхоконстриктивну действие ацетилхолина на клетки гладких мышц дыхательных путей, тем самым расширяя дыхательные пути.

Гликопиронию бромид - это високоспориднений антагонист мускариновых рецепторов. Более чем 4-кратная селективность в отношении человеческих МЗ-рецепторов по сравнению с человеческими М2-рецепторами была продемонстрирована в исследованиях связывания радиолиганду. Он имеет быстрое начало действия, о чем свидетельствуют наблюдаемые кинетические параметры ассоциации / диссоциации рецепторов и начало действия после ингаляции в клинических исследованиях.

Продолжительность действия может быть частично связана с устойчивой концентрацией активного вещества препарата в легких, проявляется в длительном периоде полувыведения гликопиронию после ингаляции гликопиронию, в отличие от периода полувыведения после внутривенного введения.

Фармакодинамические эффекты

Первичные фармакодинамические эффекты

Комбинация индакатеролу и гликопиронию в препарате Ультибро Бризхайлер продемонстрировала быстрое начало действия - в течение 5 минут после приема. Эффект остается устойчивым в течение 24-часового интервала дозирования.

Средний бронхолитический эффект, полученный из последовательных измерений ОФВ 1  в течение 24 часов, составляет 0,32 литра после 26 недель лечения. Эффект был значительно выше в Ультибро Бризхайлеру по сравнению с индакатеролом, гликопиронием или Тиотропия отдельно (разница 0,11 л для каждого сравнения). Не было никаких доказательств эффекта тахифилаксии Ультибро Бризхайлеру с течением времени по сравнению с плацебо или его компонентов в монотерапии.

Вторичные фармакодинамические эффекты

Системные побочные эффекты ингаляционных бета-2-адреноагонистив и ингаляционных антагонистов мускариновых рецепторов является результатом активации системных бета-2-адренорецепторов и блокады мускариновых рецепторов после системной абсорбции активных веществ. Профиль побочных эффектов Ультибро Бризхайлеру был исследован у здоровых лиц и у больных ХОБЛ.

Влияние на частоту сердечных сокращений

Частоту эффектов на сердечные сокращения у здоровых добровольцев исследовали после применения одной дозы Ультибро Бризхайлеру 440 мкг / 200 мкг, которую вводили в четыре шага с промежутками времени в 1:00 и сравнивали с эффектами плацебо, индакатеролу 600 мкг, гликопиронию 200 мкг и сальметерола 200 мкг. Наибольшее повышение частоты сердечных сокращений при применении препарата Ультибро Бризхайлер по сравнению с плацебо составляло +5,69 уд. / Мин, наибольшее снижение было - 2,51 уд. / Мин. В общем, изучение влияния на частоту сердечных сокращений в течение долгого времени не выявило последовательного фармакодинамического эффекта Ультибро Бризхайлеру. Хотя не было существенных эффектов, когда Ультибро Бризхайлер сравнивали с индакатеролом и гликопиронием отдельно, частота сердечных сокращений была несколько выше (наибольшая разница - около 11 ударов в минуту) после ингаляции 200 мкг сальметерола. Частота сердечных сокращений у пациентов с ХОБЛ в надтерапевтичних дозах была исследована при применении Ультибро Бризхайлеру в дозах 150 мкг / 100 мкг, 300 мкг / 100 мкг и 600 мкг / 100 мкг. Не было никаких существенных эффектов Ультибро Бризхайлеру на среднюю частоту сердечных сокращений в течение 24 часов и частоту сердечных сокращений, оценивалась через 30 минут, 4 и 24 часов.

Интервал QT

Компоненты препарата Ультибро Бризхайлер, как известно, не оказывают влияния на удлинение QT при применении в клинических дозах. Исследование TQT с участием здоровых добровольцев, получавших дозы ингаляционного индакатеролу до 600 мкг, не показало клинически значимого влияния на интервал QT. Аналогично в исследовании TQT не наблюдалось удлинение QT после ингаляции доз 400 мкг гликопиронию. Эффекты Ультибро Бризхайлеру по интервала QTc были исследованы у здоровых добровольцев после ингаляции Ультибро Бризхайлеру 440 мкг / 200 мкг в четыре шага, разделенные одним часом. Самая соответствующая по времени разница по сравнению с плацебо составляла 4,64 мс (90% ДИ 0,40; 8,85 мс), всего подходящее по время снижение составило -2,71 мс (90% ДИ -6,97, 1, 54 мс), что свидетельствует о том, что Ультибро Бризхайлер не имел существенного влияния на интервал QT, как и ожидалось из свойств его компонентов. У пациентов с ХОБЛ дозы до 600 мкг / 100 мкг Ультибро Бризхайлеру также не имели никакого очевидного влияния на интервал QTc при повторных оценках ЭКГ, выполнялись через 15 минут - 24 часов после приема препарата. Несколько выше доля пациентов в группе Ультибро Бризхайлеру 600 мкг / 100 мкг имели удлинение QTc более 450 мс. Ряд заметных изменений QTcF по сравнению с исходным состоянием (> 30 мс) были одинаковы во всех группах активного лечения (Ультибро Бризхайлер 600 мкг / 100 мкг, 300 мкг / 100 мкг, 150 мкг / 100 мкг и 300 мкг индакатеролу), но их было меньше в группе плацебо.

Уровень калия в сыворотке и глюкозы в крови

У здоровых добровольцев после введения Ультибро Бризхайлеру 440 мкг / 200 мкг, уменьшение концентрации калия было очень малым (максимальная разница - 0,14 ммоль / л по сравнению с плацебо). Максимальный эффект на уровень глюкозы в крови составлял 0,67 ммоль / л. Когда Ультибро Бризхайлер 440 мкг / 200 мкг сравнивали с 200 мкг сальметерола, влияние на концентрацию калия (максимальная разница 0,21 ммоль / л) и глюкозы в крови был ниже (максимальная разница 0,21 и 1,19 ммоль / л, соответственно) .

Клиническая безопасность и эффективность

Клиническая программа разработки Ультибро Бризхайлеру III фазы [IGNITE] включала четыре исследования:

1) [SHINE], 26-недельное плацебо и активно контролируемое исследование (индакатерол 150 мкг один раз в сутки, гликопироний 50 мкг один раз в сутки, открыт прием тиотропия 18 мкг один раз в сутки);

2) [ILLUMINATE], 26-недельное активно контролируемое исследование (флутиказона / сальметерол 50 мкг / 500 мкг дважды в день);

3) [SPARK], 64-недельное активно контролируемое исследование (гликопироний 50 мкг один раз в сутки, открыт прием тиотропия 18 мкг один раз в сутки);

4) [ENLIGHTEN], 52-недельное плацебо-контролируемое исследование, в которое были включены более 5000 пациентов.

В эти исследования были включены пациенты, которые имели ХОБЛ легкой и очень тяжелой степени, были в возрасте от 40 лет и имели анамнез курения не менее 10 лет. Из этих четырех исследований в двух ([SHINE] и [ENLIGHTEN]) было постбронходилатацийне ОФВ 1  <80% и ≥ 30% от прогнозируемого нормального значения и постбронходилатацийне соотношение ОФВ 1  / ФЖЕЛ составило менее 70%. В 26-недельное активно контролируемое исследование [ILLUMINATE] были включены пациенты, которые имели постбронходилатацийне ОФВ 1  <80% и ≥ 40% от прогнозируемого нормального значения. Для сравнения, в 64-недельном исследовании [SPARK] были включены пациенты, которые имели тяжелое и очень тяжелое ХОБЛ с постбронходилатацийним ОФВ 1  <50% от прогнозируемого нормального значения.

Влияние на функцию легких

Ультибро Бризхайлер, который вводили в дозе 110 мкг / 50 мкг один раз в сутки, показал клинически значимое улучшение функции легких (при измерении объема форсированного выдоха за одну секунду, ОФВ 1) в ряде клинических исследований. В исследованиях ИИИ фазы бронхолитические эффекты наблюдались в течение 5 минут после первой дозы и сохранялись в течение 24-часового интервала дозирования. В течение 26-недельного ([SHINE]) и 52-недельного ([ENLIGHTEN]) исследований не было ослабление бронхолитического эффекта с течением времени.

Минимальный  ОФВ 1 

В исследовании [SHINE] Ультибро Бризхайлер увеличивал минимальный ОФВ 1  на 200 мл по сравнению с плацебо на момент 26-недельной первичной конечной точки (р <0,001) и продемонстрировал значительное увеличение по сравнению с группами монотерапии отдельными компонентами (индакатерол и гликопироний), а также с группой лечения тиотропия, как показано в таблице ниже.

Минимальное ОФВ 1  (предел среднего) после введения дозы в 1-й день и на 26-й неделе (первичная конечная точка)

Сравнение лечения
День 1-й
Неделя 26-й
Ультибро Бризхайлер - плацебо
Ультибро Бризхайлер - индакатерол
Ультибро Бризхайлер - гликопироний
Ультибро Бризхайлер - тиотропий
190 мл (р <0,001)
80 мл (р <0,001)
80 мл (р <0,001)
80 мл (р <0,001)
200 мл (р <0,001)
70 мл (р <0,001)
90 мл (р <0,001)
80 мл (р <0,001)

Средний переддозовий ОФВ 1  (среднее значение, установленное по 45 и 15 минут до утренней дозы исследуемого препарата) был клинически значимым и статистически значимым в пользу Ультибро Бризхайлеру на 26-й неделе по сравнению с флутиказоном / сальметерол (100 мл, р <0,001) [ ILLUMINATE], на 52-й неделе по сравнению с плацебо (189 мл, р <0,001; [ENLIGHTEN]), а также во время всех визитов в 64-й недели по сравнению с гликопиронием (70-80 мл, р-значение < 0,001) и тиотропия (60-80 мл, р-значение <0,001; [SPARK]).

Пиковый  ОФВ 1 

Ультибро Бризхайлер вызвал статистически значимое улучшение пикового ОФВ 1  по сравнению с плацебо в течение первых 4 ч после введения дозы в 1-й день (210 мл, р <0,001) и на 26-й неделе (330 мл, р <0,001) и по сравнению с индакатеролом (120 мл), гликопиронием (130 мл), тиотропия (130 мл) на 26-й неделе (р <0,001 для всех сравнений, [SHINE]) и по сравнению с флутиказоном / сальметерол в 1-й день (70 мл, р <0,001) и на 26-й неделе (150 мл, р <0,001; [ILLUMINATE]).

Площадь под кривой  ОФВ 1 

Ультибро Бризхайлер увеличивал AUC 0-12  ОФВ1 после введения дозы (первичная конечная точка) на 140 мл через 26 недель (р <0,001) в активно контролируемом исследовании [ILLUMINATE] по сравнению с флутиказоном / сальметерол.

Начало действия

В исследованиях [SHINE] и [ILLUMINATE] Ультибро Бризхайлер продемонстрировал статистически значимое быстрое наступление эффекта бронходилататоров в 1-й день и на 26-й неделе.

Начало действия по сравнению с плацебо, Тиотропия и флутиказоном / сальметерол на 5-й и 30-й минутах в 1-й день и на 26-й неделе

 
По сравнению с плацебо
5 минут
30 минут
По сравнению с Тиотропия
5 минут
30 минут
По сравнению с флутиказоном /
 сальметерол
5 минут
30 минут
День 1-й
 
 
130 мл *
200 мл *
 
70 мл *
90 мл *
 
 
80 мл *
80 мл *
Неделя 26-й
 
 
290 мл *
320 мл *
 
120 мл *
140 мл *
 
 
150 мл *
160 мл *

* Р <0,001 для всех сравнений лечения.

Субпопуляция серийной спирометрии

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании [SHINE], в 1-й день проводилась 12-часовая серийная спирометрия (рис. 1) и 24-часовая серийная спирометрия на 26-й неделе (рис. 2) в подгруппе из 294 пациентов. Серийные значение ОФВ 1  в течение 12:00 в день 1-й и значение ОФВ 1  в день 2-й показаны на рисунке 1, а на 26-й неделе - на рисунке 2. Улучшение функции легких сохранялось в течение 24 часов после первой дозы и устойчиво сохранялось в течение 26-недельного периода лечения без признаков толерантности.

Рис. 1. 24-часовой профиль пределы среднего ОФВ 1  (л) в 1-й день (субпопуляция серийной спирометрии)

 

Вот в - предел среднего ОФВ 1 (л)

Вот х - время (изначально, 30 минут, 1:00, 2:00, 4:00, 8:00, 12:00, 23 часов 15 минут, 23 часов 45 минут)

Лечение

 

Рис. 2. 23 часов 45 минут профиля пределы среднего ОФВ 1  (л) после 26 недель лечения (субпопуляция серийной спирометрии)

 

Вот в - предел среднего ОФВ 1  (л)

Вот х - время (45 минут, 1:00, 2:00, 4:00, 8:00, 12:00, 16 часов, 22 часов, 23 часов 45 минут)

Лечение

 

В субпопуляции серийной спирометрии исследования [SHINE] Ультибро Бризхайлер продемонстрировал статистически значимое улучшение ОФВ 1  по сравнению с плацебо (400 мл, р <0,001) и тиотропия (160 мл, р <0,001) через 2:00 после введения дозы на 26 недели.

Ультибро Бризхайлер также вызвал клинически значимое и статистически значимое улучшение ОФВ 1 по сравнению с флутиказоном / сальметерол во всех временных точках, начиная с 5 минут после введения дозы до 12:00 после введения дозы как на 12-й неделе (р <0,001), так и 26 -м недели (р <0,001; [ILLUMINATE]) (см. рис. 3).

Рис. 3. Профиль пределы среднего ОФВ 1  (литров) с 5 мин до 12 ч после введения дозы на 12-й неделе и 26-й неделе (полный комплект для анализа) 

Неделя 12-й

 

Вот в - предел среднего ОФВ 1  (л)

Вот х - время (5 минут, 1:00, 2:00, 4:00, 8:00, 12:00)

Лечение

Неделя 26-й

 

Вот в - предел среднего ОФВ 1  (л)

Вот х - время (5 минут, 1:00, 2:00, 4:00, 8:00, 12:00)

Лечение

 

В исследовании [ILLUMINATE] Ультибро Бризхайлер продемонстрировал значительное общее улучшение функции легких по сравнению с флутиказоном / сальметерол во всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, анамнез курения, тяжесть заболевания и возвратность.

Влияние на симптоматику

Одышка

Ультибро Бризхайлер значительно снижал одышку согласно динамическим индексом одышки (Transitional Dyspnoea Index, TDI), он продемонстрировал клинически значимое и статистически значимое улучшение итогового балла TDI на 26-й неделе по сравнению с плацебо (1,09, р <0,001), тиотропия ( 0,51, р = 0,007, [SHINE]) и флутиказоном / сальметерол (0,76, р = 0,003, [ILLUMINATE]).

Значительно более высокий процент пациентов, которые получали Ультибро Бризхайлер ответили 1-бальным или более выраженным улучшением итогового балла TDI на 26-й неделе по сравнению с плацебо (68,1% и 57,5% соответственно, р = 0,004). Высокий процент пациентов продемонстрировал клинически значимый ответ на 26-й неделе применения Ультибро Бризхайлеру по сравнению с Тиотропия (68,1% против 59,2%, р = 0,016, [SHINE]) и флутиказоном / сальметерол (65,1% против 55, 5% флутиказона / сальметерола, р = 0,88, [ILLUMINATE]).

Качество жизни, связанное со здоровьем 

Ультибро Бризхайлер один раз в день также показал статистически значимое влияние на связанную со здоровьем качество жизни, определяется с помощью анкеты госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции (St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ), через 26 недель, определявшие за снижением общей оценки SGRQ сравнению с плацебо (-3,01, р = 0,02) и тиотропия (-2,13, р = 0,009, [SHINE]), и через 64 недели по сравнению с Тиотропия (разница пределы среднего - 2,83, р <0,001; [SPARK]). Кроме того, улучшение по доменами SGRQ «симптомы», «активность» и «влияние на повседневную жизнь» были статистически значимыми по сравнению с Тиотропия в неделю 64-й («симптомы»: 3,06, р = 0,003, «активность»: 3,14, р <0,001, «влияние на повседневную жизнь»: 2,24, р = 0,008, [SPARK]).

Более высокий процент пациентов, получавших Ультибро Бризхайлер, ответивших клинически значимым улучшением оценки SGRQ (определено как снижение минимум на 4 единицы по сравнению с исходным уровнем) на 26-й неделе по сравнению с плацебо (63,7% и 56,6% соответственно, р = 0,088) и тиотропия (63,7% против 56,4% тиотропий, р = 0,047, [SHINE]), а на 64-й неделе по сравнению с гликопиронием и тиотропия (57,3% - Ультибро Бризхайлер в сравнению с 51,8% - гликопироний, р = 0,055, 50,8% - тиотропий, р = 0,051, [SPARK]).

Повседневная деятельность

Ультибро Бризхайлер продемонстрировал статистически преобладающее улучшения по сравнению с Тиотропия по проценту дней, когда пациенты в состоянии выполнять обычную повседневную работу в течение 26 недель (8,45%, р <0,001; [SHINE]) и показал численное улучшения по сравнению с гликопиронием (1, 87, р = 0,195) и статистическое улучшение по сравнению с Тиотропия (4,95, р = 0,001, [SPARK]).

Обострения ХОБЛ

На 64-й неделе в исследовании [SPARK] Ультибро Бризхайлер один раз в день снижал частоту средней тяжести или тяжелого обострения ХОБЛ на 12% по сравнению с гликопиронием (р = 0,038) и на 10% по сравнению с открытым приемом тиотропия (р = 0,096 ).

Кроме того, было показано, что Ультибро Бризхайлер клинически и статистически превосходил гликопироний и тиотропий в снижении частоты всех обострений ХОБЛ (легких, средней тяжести и тяжелых), со снижением частоты на 15% при применении Ультибро Бризхайлеру по сравнению с гликопиронием (р = 0,001) и на 14% по сравнению с Тиотропия (р = 0,002).

Для времени до первого обострения ХОБЛ средней тяжести или тяжкого Ультибро Бризхайлер продемонстрировал снижение риска на 7% по сравнению с гликопиронием (р = 0,319). 

Гликопироний и тиотропий не показали никакой разницы в снижении риска.

Использование препаратов для неотложной терапии

Прием в течение 26 недель Ультибро Бризхайлеру один раз в сутки значительно уменьшил применения неотложной помощи (сальбутамол) на 0,96 впрыска / сутки (р <0,001) по сравнению с плацебо и 0,54 впрыска / сутки (р <0,001) по сравнению с Тиотропия в исследовании [SHINE], а также на 0,39 впрыска / сутки (р = 0,019) по сравнению с флутиказоном / сальметерол в исследовании [ILLUMINATE].

В течение 64 недель Ультибро Бризхайлер уменьшил применения неотложной помощи (сальбутамол) на 0,76 впрыска / сутки (р <0,001) по сравнению с Тиотропия в исследовании [SPARK].

Толерантность к физической нагрузке

В 3-недельном исследовании [BRIGHT], где толерантность к физической нагрузке была протестирована с помощью велоэргометрии при субмаксимальной (75%) нагрузке (тест на толерантность к субмаксимальной нагрузки), Ультибро Бризхайлер, который применяли утром, снижал динамическую гиперинфляцию и увеличивал продолжительность нагрузки, хранившееся начиная с первой дозы. В первый день лечения объем вдоха при нагрузке значительно улучшалось (250 мл, р <0,001) по сравнению с плацебо. После трех недель лечения улучшения объема вдоха с Ультибро Бризхайлер было больше (320 мл, р <0,001), а при физической нагрузке увеличился (59,5 с, р = 0,006) по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты наблюдались в группе тиотропия.

Измерения с помощью общей плетизмографии остаточного объема (С) и функционального остаточного объема (ФЗО) позволяет получить представление о закрытии дыхательных путей и отражает наличие «ловушек воздух», что считается отличительной чертой ХОБЛ. В первый день лечения через 60 минут после введения дозы Ультибро Бризхайлер уменьшил ЗО на 380 мл (р <0,001) по сравнению с плацебо и ФЗО на 350 мл (р <0,001) по сравнению с плацебо. На 21-й день через 60 минут после введения дозы отмечали дальнейшее сокращение ЗО на 520 мл (р <0,001) и ФЗО на 520 мл (р <0,001).

Детская популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования предоставить результаты исследований Ультибро Бризхайлеру во всех подгруппах педиатрических пациентов с ХОБЛ.

Фармакокинетика.

Всасывания

Ультибро Бризхайлер

После ингаляции препаратом Ультибро Бризхайлер медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови индакатеролу и гликопиронию составляла примерно 15 минут и 5 минут соответственно.

На основании данных исследований in vitro ожидается, что доза индакатеролу, доставлена в легкие, будет одинаковой для Ультибро Бризхайлеру и индакатеролу 150 мкг в монотерапии. Стационарная экспозиция индакатеролу после ингаляции Ультибро Бризхайлеру была или такой же, или чуть ниже, чем системная экспозиция после ингаляции индакатеролу 150 мкг в монотерапии.

Биодоступность индакатеролу после ингаляции Ультибро Бризхайлеру была в пределах от 47 до 66%, тогда как в гликопиронию - около 40%.

Стационарная экспозиция гликопиронию после ингаляции Ультибро Бризхайлеру была подобна системной экспозиции гликопиронию после ингаляции 50 мкг препарата в монотерапии.

Индакатерол

Медиана времени до достижения максимальной концентрации в сыворотке крови индакатеролу была примерно 15 минут после однократной или многократной ингаляции дозы. Системная экспозиция индакатеролу росла с увеличением дозы (с 150 мкг до 600 мкг) в дозопропорцийний основе. Системная экспозиция состояла из легочной и кишечной абсорбции.

Концентрации индакатеролу в сыворотке увеличивались с повторным применением один раз в сутки.Стационарное состояние достигается в течение 12-15 дней. Среднее соотношение накопления индакатеролу, то есть AUC в течение 24-часового интервала дозирования на 14 день или 15 день по сравнению с 1-й днем находилось в диапазоне от 2,9 до 3,8 при ингаляции 1 раз в сутки в дозах от 75 мкг до 600 мкг.

Гликопироний

После оральной ингаляции гликопироний быстро всасывается и достигает пиковых уровней в плазме на 5-й минуте после введения препарата.

Биодоступность гликопиронию, по оценкам, составляет около 45% от доставленной дозы. Около 90% системной экспозиции после ингаляции достигается путем всасывания в легких, 10% связано с желудочно-кишечным абсорбцией.

У пациентов с ХОБЛ фармакокинетический стационарное состояние гликопиронию достигался в течение одной недели после начала лечения. Стационарная средняя максимальная и минимальная плазменная концентрация гликопиронию при применении в рекомендуемой дозе 1 раз в сутки составляла 166 пг / мл и 8 пг / мл соответственно. Стационарная экспозиция гликопиронию (AUC в течение 24-часового интервала дозирования) была примерно в 1,4 -1,7 раза выше, чем после первой дозы.

Распределение

Индакатерол

После введения объем распределения индакатеролу на этапе конечной элиминации составлял 2557 литров, что указывает на экстенсивный распределение. Связывание с белками плазмы и сыворотки человека in vitro составляло около 95%.

Гликопироний

После введения стационарный объем распределения гликопиронию составлял 83 литра, а объем распределения в терминальной фазе - 376 литров. Мнимый объем распределения в терминальной фазе после ингаляции был почти в 20 раз больше, что отражает значительно более медленную элиминацию после ингаляции. Связывание с белками плазмы и сыворотки человека in vitro составляло от 38% до 41% при концентрации от 1 до 10 нг / мл.

Метаболизм

Индакатерол

После приема радиоактивно меченого индакатеролу в исследовании ADME (всасывание, распределение, метаболизм, экскреция) у людей неизмененный индакатерол был основным компонентом в сыворотке крови и составлял примерно одну треть от общей связанной с препаратом AUC в течение 24 часов. Гидроксилированное производное было значимым метаболит в сыворотке крови. Фенольные в глюкуронидов индакатеролу и гидроксилированного индакатеролу были следующими значимыми метаболитами. Диастереомер гидроксилированного производного - N-глюкуронид индакатеролу, а также С и N-деалкильовани продукты были идентифицированы среди других метаболитов.

Исследования in vitro показали, что UGT1A1 является единственной изоформой UGT, что метаболизируется индакатерол к фенольного о глюкуронида. Окислительные метаболиты были обнаружены при инкубации с рекомбинантными CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4. Установлено, что CYP3A4 является предпочтительным изоферментом, ответственным за гидроксилирования индакатеролу.Исследования in vitro в дальнейшем показали, что индакатерол имеет низкое сродство к субстрату для ефлюкснои помпы P-gp.

Гликопироний

Исследования метаболизма in vitro показали подобные метаболические пути для гликопиронию бромида у животных и людей. Гидроксилирования обуславливает образование различных моно и бес-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производного карбоновой кислоты (М9).  In vivo М9 образуется из проглоченной фракции ингальованого гликопиронию бромида. Глюкуронид и / или сульфатные конъюгаты гликопиронию были найдены в моче людей после повторных ингаляций, что составляет около 3% от дозы.

Ряд изоферментов CYP способствовали окислительной биотрансформации гликопиронию.Ингибирования или индукции метаболизма гликопиронию вряд ли приводить к существенным изменениям системной экспозиции активного вещества.

Исследование ингибирования in vitro показали, что гликопиронию бромид не имеет значимой способности подавлять CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 / 5, ефлюкс-транспортеры MDR1, MRP2 или MXR и транспортеры захвата OCT1 или OCT2. Исследование индукции ферментов in vitro не выявили клинически значимого индукции гликопиронию бромидом любого из тестируемых изоферментов цитохрома Р450 или UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение

Индакатерол

В клинических исследованиях, которые включали сбор мочи, количество индакатеролу, что выводится в неизмененном виде с мочой, была в целом ниже, чем 2% от дозы. Почечный клиренс индакатеролу составлял, в среднем, от 0,46 до 1,2 л / час. По сравнению с сывороточным клиренсом индакатеролу 23,3 л / ч очевидно, что почечный клиренс играет незначительную роль (от 2 до 5% от системного клиренса) в элиминации системно доступного индакатеролу.

В исследовании ADME индакатеролу, применявшийся перорально, фекальный путь экскреции доминировал над мочевым путем. Индакатерол выводился с калом в основном в виде неизмененной исходного вещества (54% от дозы) и в меньшей степени, в виде гидроксилированных метаболитов индакатеролу (23% от дозы). Баланс массы был полным, ≥ 90% дозы находили в экскрементах.

Концентрации индакатеролу в сыворотке снижались многофазным образом со средним периодом полувыведения в пределах от 45,5 до 126 часов. Эффективный период полувыведения, рассчитанный по накоплению индакатеролу после многократного применения, колебался от 40 до 52 часов, что согласуется с наблюдаемым временем к стационарному состоянию - примерно 12-15 дней.

Гликопироний

После внутривенного введения [3 H] -миченого гликопиронию бромида человеку средняя экскреция радиоактивности в течение 48 часов составила 85% от дозы. Еще 5% дозы было выявлено в желчи.

Почечная экскреция исходного препарата составляла примерно 60-70% от общего клиренса системно доступного гликопиронию, в то время как нениркови процессы клиренса составляли около 30-40%.Желчный клиренс является составной непочечный клиренса, но в основном непочечный клиренс, как полагают, связан с метаболизмом.

Средний почечный клиренс гликопиронию после ингаляции находился в диапазоне от 17,4 до 24,4 л / час. Активная канальцевая секреция способствует почечной экскреции гликопиронию. До 23% от доставленной дозы обнаружено в моче как исходный препарат.

Концентрации гликопиронию в плазме снизились многофазным образом. Средний терминальный период полувыведения был гораздо дольше после ингаляции (от 33 до 57 часов), чем после (6,2 часа) и перорального (2,8 часа) введения. Модель элиминации предусматривает длительную легочную абсорбцию и / или переход гликопиронию в системный кровоток в течение 24 часов после ингаляции и больше.

Линейность / нелинейность

У больных ХОБЛ как системная экспозиция, так общая экскреция с мочой гликопиронию в фармакокинетически стационарном состоянии увеличились примерно дозопропорцийно в диапазоне доз от 50 до 200 мкг.

Особые популяции

Ультибро Бризхайлер

Популяционный фармакокинетический анализ данных у больных ХОБЛ после ингаляции Ультибро Бризхайлеру не указал ни одного существенного влияния возраста, пола и (безжировой) массы тела на системное воздействие индакатеролу и гликопиронию. Безжировая масса тела (которая является функцией массы и роста) была определена как ковариата. Наблюдалась отрицательная корреляция между системным воздействием и безжировой массой тела (или массой тела), однако коррекция дозы не рекомендуется в связи с величиной изменения или прогнозной погрешностью безжировой массы тела.

Курение и базовый ОФВ 1  не имели очевидного влияния на системную экспозицию индакатеролу и гликопиронию после ингаляции Ультибро Бризхайлеру.

Индакатерол

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет никакого клинически значимого влияния возраста (взрослые до 88 лет), пола, массы тела (32-168 кг) или расы на фармакокинетику индакатеролу. Не предполагала никакой разницы между этническими подгруппами в этой популяции.

В связи с очень низким вкладом мочевого пути к полной экскреции, исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводили.

Глико

Используйте пробелы для отделения меток. Используйте одинарные кавычки (') для фраз.

Напишите, пожалуйста, больше об этом препарате!

Спасибо! Ваш отзыв поможет узнать больше о товаре: УЛЬТИБРО БРИЗХАЙЛЕР

Как вы оцениваете этот товар? *

  1 звезда 2 звезды 3 звезды 4 звезды 5 звёзд
Цена
Общая оценка
Качество