телефон для заказа:0800 500 129

доставка бесплатная

You have no items in your shopping cart...


Триумек

Краткая информация:

НЕТ В НАЛИЧИИ.
Триумек таблетки, п / плен. обол., по 50 мг / 600 мг / 300 мг №30 во флак.
показания
Лечение взрослых и детей старше 12 лет с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Перед началом терапии средствами, содержащими абакавир, необходимо провести проверку всех ВИЧ-инфицированных пациентов на наличие HLA-B * 5701 аллеля независимо от расовой принадлежности (см. Раздел «Особенности применения»). Абакавир не следует назначать пациентам, которые являются носителями HLA-B * 5701 аллеля.

Цена: 0 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

Средняя цена :
2 000,00 грн

Триумек



ИНСТРУКЦИЯ

 

действующие вещества: долутегравир, абакавир и ламивудин;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравиру (в форме долутегравиру натрия), 600 мг абакавиру (в форме абакавиру сульфата) и 300 мг ламивудина;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K29 / 32, натрия крахмала, магния стеарат, Opadry ИИ purple 85F90057, что содержит спирт поливиниловый, частично гидролизованный; титана диоксид (Е 171) полиэтиленгликоль; тальк железа оксид черный (Е172) железа оксид красный (Е172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: пурпурные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, овальные таблетки с маркировкой «572 Trı» с одной стороны.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразы, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной ДНК, который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Абакавир и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами в соответствующие 5'-трифосфатов (TP), которые являются действующими веществами с расширенным внутриклеточным периодом полураспада, при условии применения 1 раз в сутки (см. Раздел «Фармакокинетика»).Ламивудин-TP (аналог цитидина) и карбовир-TP (активная трифосфатных форма абакавиру, аналог гуанозина) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ВТ).Однако их главная антивирусная активность осуществляется за счет включения монофосфатнои формы в звено ДНК вируса, что приводит к обрыву звена. Трифосфаты абакавиру и ламивудина демонстрируют значимое меньшую аффинность к полимеразы ДНК клеток хозяина.

Антивирусное действие in vitro.

Долутегравир, абакавир и ламивудин продемонстрировали подавление репликации лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в некотором количестве типов клеток, включая трансформированные линии T-лимфоцитов, линии, полученные из моноцитов / макрофагов, первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови и моноцитов / макрофагов.Концентрация лекарственного средства, необходимая для подавления вирусной репликации на 50% (IC50 - полумаксимального подавляющая концентрация), меняется в зависимости от типа вируса и типа ткани-хозяина.

IC50 для долутегравиру в различных лабораторных штаммах с использованием мононуклеарных клеток периферической крови составила 0,5 нМ, а с использованием клеток MT-4 ее диапазон составляет 0,7-2 нМ. Подобные IC50 были замечены для клинических изолятов без всякой большой разницы между субтипами; в наборе 24 изолятов ВИЧ-1 группы A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение IC 50 составило 0,2 нМ (диапазон 0,02-2,14). Среднее значение IC50 для 3 изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09-0,61).

Среднее значение IC50 для абакавиру сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1HXB2 колебалось в диапазоне от 1,4 до 5,8 мкM. Медиана средних значений IC50 для ламивудина по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1 колебалась в диапазоне от 0,007 до 2,3 мкM. Среднее значение IC50 сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-2 (LAV2 и EHO) колебалось в диапазоне от 1,57 до 7,5 мкM для абакавиру и от 0,16 до 0,51 мкM для ламивудина.

Значение IC50 абакавиру сравнению с подтипами группы M ВИЧ-1 (AG) колебались в диапазоне между 0,002 до 1,179 мкM сравнению с группой O - с 0,022 до 1,21 мкM и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 - от 0,024 до 0,49 мкM. Для ламивудина значение IC50 сравнению с подтипами ВИЧ-1 (AG) колебались в диапазоне 0,001-0,170 мкM сравнению с группой O - 0,030-0,160 мкM и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 - от 0,002 до 0,120 мкM в мононуклеарных клеток периферической крови.

Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12, и подтип C или CRF_AC, n = 13) от 37 леченных пациентов в Африке и Азии продемонстрировали чувствительность к действию абакавиру (IC50 кратность измерения <2,5) и ламивудина (IC50 кратность измерения <3,0), кроме двух изолятов CRF02_AG с кратностью измерения 2,9 и 3,4 для абакавиру. Изоляты O группы от пациентов, не получавших лечения антивирусными препаратами, были проверены на действие ламивудина и показали высокую чувствительность.

Комбинация абакавиру и ламивудина продемонстрировала антивирусную активность в клеточных культурах против изолятов непидтипу B и изолятов ВИЧ-2 с эквивалентной антивирусной активностью для изолятов подтипа B.

Антивирусное действие в сочетании с другими антивирусными препаратами.

Ни антагонистического эффекта in vitro не было замечено при применении долутегравиру или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, енфувиртид, маравирок, адефовир и ралтегравир). Кроме этого, рибавирин значимо не повлиял на действие долутегравиру.

Антивирусное действие абакавиру в культуре клеток ни была антагонизована при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), а именно такими средствами, как диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин или зидовудин, и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), а именно такими средствами, как невирапин, или ингибитор протеазы (ИП) ампренавир.

Ни антагонистического эффекта in vitro не было замечено при применении ламивудина или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин, и зидовудин).

Влияние сыворотки человека.

В 100% человеческой сыворотки, среднее смещение кратности действия долутегравиру составляло 75 раз, что привело к коррекции IC90 протеина количеству 0,064 мкг / мл. Исследование связывания с белками плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~ 49%) с белками плазмы в терапевтических концентрациях. Ламивудин производит линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с белками плазмы (менее 36%).

Резистентность.

Резистентность in vitro (долутегравир).

Серийный пассаж используется для изучения эволюции резистентности in vitro . В случае применения лабораторного штамма HIVIII в ходе пассажа в течение 112 суток выбраны мутации появляются медленно, с заменами в позициях S153Y и F. Эти мутации ни были отмечены у пациентов, которые получали долутегравир в клинических исследованиях. С помощью штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (кратность изменения 3) и G193E (кратность изменения 3). Эти мутации были отмечены у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравира, и которые получили долутегравир (приведены в перечне как вторичные мутации для долутегравиру).

В дальнейших экспериментах с выбором из использованием клинических изолятов подтипа B мутации R263K были отмечены во всех пяти изолятах (через 20 недель и потом). В изолятов подтипа C (n = 2) и A / G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одном изолят и G118R - в двух изолятах. О наличии R263K сообщалось в двух отдельных пациентов с подтипом B и подтипом C, которые получали антиретровирусные средства и не получали ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность долутегравиру in vitro . G118R снижает чувствительность к долутегравиру к сайт-специфических мутаций (кратность изменения 10), но не была обнаружена у пациентов, получавших долутегравир в программе III фазы.

Первичные мутации для ралтегравира / элвитегравира (Q148H / R / K, N155H, Y143R / H / C, E92Q, T66I) не влияют на чувствительность долутегравиру in vitro в виде отдельных мутаций. Если мутации перечислены как вторичные мутации, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравира / элвитегравира), добавляются к первичным мутаций (за исключением Q148) в экспериментах с сайт-специфическими мутациями, чувствительность долутегравиру остается на уровне дикого типа или приближается к нему. В случае вирусов мутации Q148 увеличение кратности измерения долутегравиру рассматривается как количество увеличение вторичных мутаций. Влияние мутаций на основе Q148 (H / R / K) также согласовывался с экспериментами пассажа in vitro с сайт-специфическими мутантами. В серийном пассажи с сайт-специфическими мутантами на основе штамма NL432 при N155H или E92Q дальнейший выбор резистентности не наблюдалось (кратность изменения без изменений на уровне 1).В противоположность этому, начальный пассаж мутантов с мутацией Q148H (кратность изменения 1) и разница в количестве ралтегравирасоцийованих вторичных мутаций привели к накоплению со значительным увеличением кратности измерения до значения> 10.

Клинически значимое значение среза фенотипа (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность была признана как лучший прогностический фактор для получения результатов.

705 изолятов, резистентных к ралтегравира, от пациентов, которые получили ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имеет <10 кратность измерения по сравнению с 94% из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo (долутегравир).

У пациентов, ранее не получавших лечения и получили долутегравир + 2 нуклеозидных ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось никакого развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ (n = 876, период последующего наблюдения 48-96 недель).

У не-респондентов на предыдущее лечение, которые несмотря на это не получали класс интегразы (исследование SAILING), заместители ингибитора интегразы наблюдались в 4/354 пациентов (период последующего наблюдения 48 недель), которые получили долутегравир, предоставленный в сочетании с выбранным исследователем фоновым терапевтическим режимом (ФР). Из этих четырех два пациента показали уникальную замену интегразы R263K с максимальной кратностью изменения 1,93, один пациент продемонстрировал замену полиморфной интегразы V151V / I с максимальной кратностью изменения 0,92 и один пациент имел предварительно существующие мутации интегралы;считается, что последний почувствовал действие интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к интегралы, путем передачи этого вируса. Мутация R263K была также выбрана in vitro(см. Выше).

Резистентность in vitro и in vivo (абакавир и ламивудин).

Абакавиррезистентни изоляты ВИЧ-1 in vitro и in vivo связанные со специфическими генотипическими изменениями в регионе кодона ВТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). В ходе селекции абакавиру in vitro мутация M184V состоялась впервые и привела к примерно двукратному увеличению IC50 ниже клинического среза абакавиру при 4,5 кратности изменения. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к выбору для двойных мутантов ВТ 65R / 184V и 74V / 184V или тройного мутанта ВТ 74V / 115Y / 184V. Две мутации отвечали за 7-8 кратное увеличение чувствительности абака веру, и возникала необходимость в комбинации трех мутаций, которые отвечали за более чем 8-кратное изменение чувствительности.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудина включая развитие изменений аминокислоты M184I или M184V, близких к активного участка ревертазы вируса. Этот вариант возникает как in vitro, так и у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получивших лечение ламивудинвмисною антиретровирусной терапией.Мутанты M184V демонстрируют достаточно пониженную чувствительность к ламивудина и пониженную репликативную способность вируса in vitro . M184V связывается с 2-кратным увеличением резистентности к абакавиру, но не отвечает за клиническую резистентность к абакавиру.

Изоляты, резистентные к абакавиру, могут также демонстрировать пониженную чувствительность к ламивудина. Комбинация абакавир / ламивудин продемонстрировала пониженную чувствительность к вирусам с заменами K65R с или без замены M184V / I и к вирусам с L74V плюс замена M184V / I.

Перекрестная резистентность между долутегравиром или абакавиром или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например с ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятно.

Влияние на электрокардиограмму.

При применении дозы долутегравиру, которая превышала терапевтическую дозу примерно в 3 раза, никаких воздействий на корректируемый интервал QT не наблюдалось. Подобные исследования с абакавиром или ламивудином не проводились.

Фармакокинетика.

Таблетка Триумеку продемонстрировала биоэквивалентность к таблетки долутегравиру в качестве монодозе и таблетки с фиксированной дозой абакавир / ламивудин (ABC / 3TC FDC), предназначенной отдельно. Это было продемонстрировано в 2-стороннем перекрестном исследовании биоэквивалентности Триумеку в одной дозе (натощак) по сравнению с таблеткой долутегравиру 1 x 50 мг плюс 1 таблетка x 600 мг абакавиру / 300 мг ламивудина (натощак) у здоровых добровольцев (n = 66). Влияние пищи с высоким содержанием жиров в Триумек, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, был изучен в подгруппе пациентов в этом исследовании (n = 12). Значение C max и AUC долутегравиру в плазме вследствие применения Триумеку с пищей с высоким содержанием жиров было соответственно на 37% и 48% выше, чем после применения Триумеку натощак. Это не считается клинически значимым результатом (см. «Всасывание»). Влияние пищи на содержание абакавиру и ламивудина в плазме крови после применения Триумеку с пищей с высоким уровнем жиров был очень подобным ранее полученных результатов воздействия пищи с применением ABC / 3TC FDC. Эти результаты указывают на то, что Триумек можно применять независимо от приема пищи.

Фармакокинетические свойства долутегравиру, ламивудина и абакавиру описаны ниже.

Всасывания.

Долутегравир, абакавир и ламивудин быстро всасываются после приема внутрь. Биодоступность долутегравиру не установлена. Биодоступность перорального абакавиру и ламивудина у взрослых составляет около 83% и 80-85% соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке (t max ) составляет 2-3 часа (после дозы лекарственной формы в виде таблетки), 1,5 часа и 1,0 часа для долутегравиру, абакавиру и ламивудина соответственно.

Влияние долутегравиру был обычно похож у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после применения долутегравиру в дозе 50 мг 1 раз в сутки равновесные фармакокинетические параметры (среднее геометрическое [% CV]) на основе фармакокинетического анализа популяции составляли: AUC (0-24)  - 53,6 (27) мкг · ч / мл, C max  - 3,67 (20) мкг / мл и C min  - 1,11 (46) мкг / мл. После разовой дозы 600 мг абакавиру среднее (CV) C maxсоставляет 4,26 мкг / мл (28%) и среднее (CV) AUC ¥ составляет 11,95 мкг · ч / мл (21%). После перорального применения ламивудина в дозе 300 мг в сутки в течение семи суток среднее (CV) равновесное C max составляет 2,04 мкг / мл (26%) и среднее (CV) AUC 24 составляет 8,87 мкг · ч / мл (21 %).

Значение C max и AUC долутегравиру в плазме крови вследствие применения Триумеку с пищей с высоким содержанием жиров были соответственно на 37% и 48% выше, чем после применения Триумеку натощак. Для абакавиру наблюдалось снижение C max на 23%, а значение AUC оставался без изменений. Влияние ламивудина был похож как при применении с пищей, так и при приеме натощак.Эти результаты указывают на то, что Триумек можно применять независимо от приема пищи.

Распределение.

Видимый объем распределения долутегравиру (после перорального применения средства в виде суспензии, Vd / F) рассчитан на 12,5 л. Внутривенные исследования по абакавиром и ламивудином продемонстрировали средний видимый объем распределения 0,8 и 1,3 л / кг соответственно.

Долутегравир имеет высокую степень связывания (> 99%) с белками плазмы человеческой крови на основе данных in vitro . Связывания долутегравиру с белками плазмы не зависит от концентрации долутегравиру. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальный связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравиру в плазме увеличивается при низких уровнях альбумина в сыворотке (<35 г / л), который наблюдается у пациентов с умеренными нарушениями печени. Исследование связывания с белками плазмы in vitroуказывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~ 49%) с белками плазмы в терапевтических концентрациях. Ламивудин производит линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с белками плазмы in vitro (<36%).

Долутегравир, абакавир и ламивудин присутствуют в спинномозговой жидкости (СМР).

У 13 пациентов, ранее не получавших лечения и сейчас находились на стабильном режиме долутегравиру в комбинации с абакавиром / ламивудином, концентрация долутегравиру в СМР в среднем составляла 18 нг / мл (по сравнению с несвязанной концентрацией в плазме, и выше IC50) .Исследования по абакавиром показывают, что соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме составляет 30-44%. Помеченные значения пиковых концентраций были в 9 раз выше, чем IC50 абакавиру 0,08 мкг / мл, или 0,26 мкм, при применении абакавиру в дозировке 600 мг дважды в добуСередне соотношение между концентрациями ламивудина в спинномозговой жидкости и в сыворотке через 2-4 часа после перорального применения составляло примерно 12%. Уровень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с клинической эффективностью неизвестен.

Долутегравир присутствует в половой системе мужчин и женщин. AUC в вагинальной жидкости, ткани шейки матки и вагинальной ткани составляла 6-10% от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Значение AUC составляло 7% в сперме и 17% на слизистой прямой кишки соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии.

Метаболизм.

Долутегравир преимущественно метаболизируется UGT1A1, в меньшей степени через CYP3A (9,7% всей дозы в исследовании баланса массы человека). Долутегравир является предоминантним циркулирующим компонентом в плазме; выведение почками неизмененной действующего вещества является низким (<1% дозы). 53% общей пероральной дозы выводится в виде неизмененного вещества с калом. Неизвестно, частично или полностью это происходит из-за действующее вещество, не всасывается, или из-за вывода желчными путями конъюгату глюкуронидату, который может дальше распадаться для формирования исходной смеси в просвете кишечника. 23% общей пероральной дозы выводится с мочой в виде или глюкуронида долутегравиру (18,9% общей дозы), или N-дезалкилуючого метаболита (3,6% общей дозы), или метаболита, сформированного окислением на бензилкарбиноли (3,0% общей дозы ).

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, около 2% полученной дозы выводится почками в неизмененном виде компонента. Первичные пути метаболизма у человека обеспечены алкогольдегидрогеназой и глюкуронидизациею, в результате чего образуются 5'-карбоксиловой кислота и 5'-глюкуронид, составляющих около 66% полученной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой.

Большая часть ламивудина выводится в неизмененном и лишь незначительная часть метаболизируется. Ламивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде.Вероятность метаболических взаимодействий других субстанций с ламивудином низкая из-за невысокой скорости метаболизма в печени (5-10%).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого подавления (IC50> 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 или UGT2B7 или переносчиков Pgp , BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияния долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир ни был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Вывод.

Период полувыведения долутегравиру составляет около 14 часов. Середньозагальний пероральный клиренс (CL / F) составляет около 1 л / ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основе фармакокинетического анализа популяции.

Период полувыведения абакавиру составляет 1,5 часа. Средний геометрический конечный период полувыведения внутриклеточной действующего вещества карбовиртрифосфату (TP) в равновесной концентрации составляет 20,6 часов. После многих пероральных доз абакавиру (300 мг дважды в сутки) статистически значимого накопления абакавиру не замечено. Выведение абакавиру происходит путем метаболизма в печени с последующим выводом метаболитов преимущественно с мочой.Метаболиты и неизмененный абакавир в моче составляют около 83% полученной дозы абакавиру.Остальные выводится с калом.

Ожидаемый период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7:00. Для пациентов, которые получают ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки, конечный период полувыведения ламивудина-TP составлял от 16 до 19 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л / ч / кг, преимущественно через почечный клиренс (> 70%) благодаря системе транспорта органических катионов. Исследование с участием пациентов с почечной недостаточностью показывают, что при почечных расстройствах снижается выведение ламивудина. Для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин требуется снижение дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Связь фармакокинетики / фармакодинамики.

В рандомизированном исследовании с ранжированием доз у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые получили долутегравир в виде монотерапии (ING111521), продемонстрировано быструю и дозозависимое антивирусным действием со средним снижением РНК ВИЧ-1 в 2,5 log 10 на 11-й день для дозы 50 мг. Антивирусная ответ поддерживалась от 3 до 4 суток после последней дозы в группе применения 50 мг.

Внутриклеточная фармакокинетика.

Среднее геометрическое конечного периода внутриклеточного полураспада карбовиру-TP в равновесном состоянии составляет 20,6 часов, по сравнению со средним геометрическим периода полураспада абакавиру в плазме 2,6 часа. Конечный период внутриклеточного полураспада ламивудина-TP был продлен до 16-19 суток, по сравнению с периодом полураспада ламивудина в плазме 5-7 часов, что свидетельствует об обоснованности дозирования 1 раз в сутки для абакавиру и ламивудина.

Особые группы пациентов.

печеночная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравиру, абакавиру и ламивудина отдельно.

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится через печень. Одна доза 50 мг долутегравиру была предоставлена 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд-Пью) и 8 подобранным здоровым контрольным добровольцам. В то время, как общая концентрация в плазме была похожа, наблюдалось 1,5-2-кратное увеличение экспозиции долутегравиру у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.Ни одно корректировки дозы нельзя считать необходимым для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравиру не изучали.

Абакавир метаболизируется в печени. Фармакокинетика абакавиру изучалась у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), получавших однократную дозу 600 мг.Результат показал среднее увеличение AUC абакавиру в 1,89 раза [1,32; 2,70] и периода полувыведения абакавиру в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендовать снижение дозы пациентам с легкой печеночной недостаточностью возможно из-за значительной вариабельность влияния различных экспозиций абакавиру.

Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что фармакокинетика ламивудина статистически значимо не влияет на нарушение функции печени.

На основе данных, полученных для абакавиру, Триумек не рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

почечная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравиру, абакавиру и ламивудина отдельно.

Лишь незначительная часть действующего вещества долутегравиру метаболизируется почками.Исследования фармакокинетики долутегравиру было проведено у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CLcr) <30 мл / мин). Ни клинически значимой разницы в фармакокинетике между пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл / мин) и соответствующих здоровых добровольцев отмечено не было. Долутегравир не исследовали у пациентов, находящихся на диализе, потому что разница в воздействии не ожидалась.

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, около 2% абакавиру выводится в неизмененном с мочой. Фармакокинетика абакавиру у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности аналогична таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Исследования ламивудина показывают, что концентрации в плазме крови (AUC) увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек через сниженный клиренс.

На основе данных о ламивудина, Триумек не рекомендуется для применения у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин.

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не обнаружено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику долутегравиру.

Фармакокинетические данные долутегравиру, абакавиру и ламивудина по пациентов в возрасте> 65 лет ограничены.

дети

Продемонстрировано, что фармакокинетика 50 мг долутегравиру в 10 ВИЧ-1 инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), предварительно леченных антиретровирусными препаратами, была сопоставимой по уровню экспозиции с таковой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Данные в отношении подростков, которые получают дозу 600 мг абакавиру и 300 мг ламивудина, является в настоящее время ограничены. Фармакокинетические показатели сопоставимы с параметрами, регистрировались у взрослых пациентов.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство

Не существует доказательств клинически значимого влияния полиморфизма энзимов, которые метаболизируются лекарственные средства, на фамакокинетику долутегравиру. В мета с использованием фармагеномних моделей, отобранных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев с генотипами UGT1A1 (n = 7), наблюдалось 32% снижение клиренса долутегравиру и 46% увеличение AUC по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n = 41).

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных исследований фазы IIb и III фазы с участием взрослых пациентов не обнаружил никакого клинически значимого влияния пола на применение долутегравиру. Не существует доказательств необходимости корректировки дозы долутегравиру, абакавиру или ламивудина на основе влияния пола на фармакокинетику.

расовая принадлежность

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных по исследованиям фазы IIb и III фазы с участием взрослых пациентов не выявил ни одного клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравиру. Фармакокинетика однократной дозы долутегравиру у японцев есть сопоставимой с фармакокинетикой в граждан США.Не существует доказательств в пользу необходимости коррекции дозы долутегравиру, абакавиру или ламивудина на основе влияния расовой принадлежности на фармакокинетику.

Коинфекция вируса гепатита B или C

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что коинфекция вируса гепатита C не имеет клинически значимого влияния на экспозицию долутегравиру. Фармакокинетические данные по пациентов с коинфекцией вируса гепатита B ограничены (см. Раздел «Особенности применения»).

показания

Лечение взрослых и детей старше 12 лет с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Перед началом терапии средствами, содержащими абакавир, необходимо провести проверку всех ВИЧ-инфицированных пациентов на наличие HLA-B * 5701 аллеля независимо от расовой принадлежности (см. Раздел «Особенности применения»). Абакавир не следует назначать пациентам, которые являются носителями HLA-B * 5701 аллеля.

Противопоказания

Гиперчувствительность к долутегравиру, абакавиру, ламивудина или к вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с дофетилида (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Триумек содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, поэтому любые отдельные взаимодействия этих компонентов относятся также Триумеку. Никаких клинически значимых медикаментозных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином не ожидается.

Влияние других веществ на фармакокинетику долутегравиру, абакавиру и ламивудина.

Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение Триумеку с другими средствами, угнетающими UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 и / или P-gp может увеличить концентрацию долутегравиру в плазме крови. Лекарственные средства, которые активируют эти ферменты или транспортеры, могут уменьшить концентрацию долутегравиру в плазме крови и снизить терапевтический эффект долутегравиру (см. Таблицу 1).

Всасывания долутегравиру снижается под действием некоторых антацидных агентов (см. Таблицу 1).

Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) и алкогольдегидрогеназой; одновременное применение индукторов или ингибиторов фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы или компонентов, которые выводятся через алкогольдегидрогеназу, может изменить экспозицию абакавиру.

Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через транспортер органических катионов (OCT2) и транспортеры, исключающих лекарственные средства и токсины (MATE1 и MATE2-K). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами OCT и MATE может увеличить экспозицию ламивудина. Долутегравир является ингибитором OCT2 и MATE1, однако, исходя из результатов перекрестного исследования, концентрации ламивудина были подобные при одновременном применении долутегравиру или без него, что указывало на то, что долутегравир не влияет на экспозицию ламивудина in vivo .

Абакавир и ламивудин значимо не метаболизируется ферментами CYP.

Влияние долутегравиру, абакавиру и ламивудина на фармакокинетику других веществ.

In vivo долутегравир не влияет на действие мидазолама, что является тестером CYP3A4. На основе данных in vitro и / или in vivo , не ожидают влияния долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого главного фермента или транспорта, такого как CYP 3A4, CYP 2C9 и P-gp (см. Раздел «Фармакокинетика») .

In vitro долутегравир подавлял почечные транспортеры OCT2 и MATE1. In vivo у пациентов наблюдалось 10-14% снижение клиренса креатинина (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир способен увеличить концентрации в плазме лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1 (например дофетилида, метформина) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»).

In vitro долутегравир подавлял накопления транспортных органических анионов в почках (OAT) 1 и OAT3. Из-за отсутствия влияния на фармакокинетику in vivo субстрата транспортных органических анионов тенофовир подавления OAT1 in vivo представляется маловероятным. Подавление OAT3 in vivo

Используйте пробелы для отделения меток. Используйте одинарные кавычки (') для фраз.

Напишите, пожалуйста, больше об этом препарате!

Спасибо! Ваш отзыв поможет узнать больше о товаре: Триумек

Как вы оцениваете этот товар? *

  1 звезда 2 звезды 3 звезды 4 звезды 5 звёзд
Общая оценка
Качество
Цена