телефон для заказа:0800 500 129

доставка бесплатная

You have no items in your shopping cart...


ОЛИЗИО

Краткая информация:

ОЛИЗИО капсулы по 150 мг № 7 (7х1) в блистерах

ОЛИЗИО капсулы Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.

Цена: 65.32 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

Средняя цена :
65,32 грн

ОЛИЗИО



ИНСТРУКЦИЯ

ОЛИЗИО капсулы по 150 мг № 7 (7х1)  в блистерах,

ОЛИЗИО капсулы по 150 мг  № 28 (7х4) в блистерах

ООО "Джонсон & Джонсон "

Янссен-Силаг С.п.А.

Состав

действующее вещество: simeprevir;

1 капсула содержит симепревиру натриевой соли в количестве, соответствующем 150 мг симепревиру;

вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат; магния стеарат кремния диоксид коллоидныйнатрия кроскармеллоза; лактоза моногидрат, желатин; титана диоксид (Е 171); шеллак; железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером «0», состоящие из корпуса белого цвета с надписью «ТМС435 150» черными чернилами и белой крышечки.

Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.

Код АТХ J05А Е14.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Симепревир - специфический ингибитор NS3 / 4A протеазы вируса гепатита С (ВГС), которая имеет существенное значение для репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир подавлял протеолитическую активность рекомбинантных протеаз NS3 / 4A ВГС генотипа 1а и 1b с медианой значений К и 0,5 нМ и 1,4 нМ соответственно.

Противовирусная активность in vitro. Медиана значений ЕС 50 и ЕС 90 симепревиру против репликона ВГС генотипа 1b была 9,4 нМ (7,05 нг / мл) и 19 нМ (14,25 нг / мл) соответственно. Гибридные репликоны, кодирующих последовательность NS3, полученные у пациентов с ВГС генотипа 1а и 1b, которых предварительно не лечили ингибиторами протеазы (ИП), демонстрировали среднюю кратную смену (КЗ) значений ЕС 50 симепревиру в размере 1,4 (N = 78) и 0,4 (N = 59) по сравнению с контрольным репликоном генотипа 1b соответственно. Изоляты с генотипом 1а и 1b с базовым полиморфизмом Q80K демонстрировали среднюю КЗ значений ЕС 50 симепревиру в размере 11 (N = 33) и 8,4 (N = 2) соответственно. Средние значения КЗ симепревиру против исследованных базовых изолятов генотипа 2, генотипа 3 и генотипа 4 равнялись 25 (N = 4), 1014 (N = 2) и 0,3 (N = 8) соответственно. Наличие 50% сыворотки крови человека снижала активность репликона симепревиру в 2,4 раза. Комбинация симепревиру с интерфероном, рибавирином, ингибиторами NS5A или NS5B in vitro демонстрировала наличие аддитивного или синергического эффекта.

Противовирусная активность in vivo. Данные исследований С201 (генотип 1) и С202 (генотип 2, 3, 4, 5 и 6) краткосрочной монотерапии с применением симепревиру пациентам, получавших 200 мг симепревиру один раз в день в течение 7 дней, приведены в таблице 1.

Таблица 1: противовирусная активность монотерапии с применением 200 мг симепревиру (исследование С201 и С202)

Генотип
Средняя (SE) изменение уровней РНК ВГС в день 7/8
(Log 10 МЕ / мл)
Генотип 1 (N = 9)
  • 4,18 (0,158)
Генотип 2 (N = 6)
  • 2,73 (0,71)
Генотип 3 (N = 8)
  • 0,04 (0,23)
Генотип 4 (N = 8)
  • 3,52 (0,43)
Генотип 5 (N = 7)
  • 2,19 (0,39)
Генотип 6 (N = 8)
  • 4,35 (0,29)

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 оценивалась в двух исследованиях 3-й фазы у пациентов, впервые начали лечение (исследование С208 и С216), одном исследовании 3-й фазы у пациентов с рецидивом после предыдущей терапии на основе интерферона (исследование HPC3007), одном исследовании фазы 2b у пациентов, у которых предшествующее лечение интерфероном и рибавирином не дало результата (включая пациентов с рецидивами, частичным ответом и отсутствием ответа на предыдущее лечение) (исследование С206) и одном исследовании 3 -й фазы у пациентов с ВГС генотипа 1 и ко-инфекцией ВИЧ-1, впервые начали лечение или не ответили на предыдущее лечение ВГС (исследование с212). Имеющиеся данные об ответе на лечение и предварительные данные о УВО по исследованию 3-й фазы, что сейчас продолжается, у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 4, впервые начали лечение или не отвечали на предшествующее лечение (исследование HPC3011). Эффективность симепревиру как части схемы без интерферона с рибавирином или без него оценивали в исследовании фазы 2а у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, с отсутствием ответа на предыдущее лечение и показателем F0-F2 по шкале фиброза METAVIR, или в тех, которые впервые начали лечение, и с отсутствием ответа на предыдущее лечение с показателем F3-F4 по шкале фиброза METAVIR и компенсированным заболеванием печени (исследование HPC2002).

Группа пациентов с рецидивом после предыдущего состояла из тех, у кого не проявляли РНК ВГС в конце предыдущей терапии на основе интерферона, но проявляли РНК ВГС в ходе дальнейшего наблюдения;группа пациентов с частичным ответом на предыдущее лечение - из тех, у кого на фоне лечения наблюдалось снижение РНК ВГС ≥ 2 log 10 по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе и было обнаружено РНК ВГС в конце предшествующей терапии с применением пегинтерферона и рибавиринагруппа пациентов с отсутствием ответа включала пациентов с предыдущим снижением РНК ВГС <2 log 10по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе предшествующей терапии с применением пегинтерферона и рибавирина. У пациентов в этих исследованиях было компенсировано заболевания печени (включая цирроз), РНК ВГС по крайней мере 10 000 МЕ / мл, а ГИСТОПАТОЛОГИЯ печени соответствовала состоянию ХГС.

У пациентов, не получавших лечения или имели рецидив после предыдущего лечения, общая продолжительность лечения интерфероном альфа и рибавирином в исследованиях 3-й фазы модифицировалась в зависимости от ответа. Планируемая общая продолжительность лечения ВГС у этих пациентов составила 24 недели, если во время лечения выполнялись следующие условия RGT, определенные в протоколе: РНК ВГС, что оказывается (<25 МЕ / мл) или не проявляется на 4 недели и не оказывается на 12 неделе. Плазменные уровни РНК ВГС измеряли с помощью ВГС-теста COBAS TaqMan (версия 2.0), для использования с системой High Pure (НМКВ - нижняя граница количественного определения - 25 МЕ / мл и предел обнаружения 15 МЕ / мл). Выполнялись правила прекращения лечения для терапии ВГС, чтобы гарантировать, что пациенты с неадекватным вирусологическим ответом на фоне лечения вовремя прекращали лечение. В исследовании с212 3-й фазы общая продолжительность лечения интерфероном альфа и рибавирином у пациентов с циррозом, не получавших лечения или имели рецидив после предыдущего лечение, не модифицировалась в зависимости от ответа; эти пациенты получили фиксированную общую продолжительность лечения 48 недель с интерфероном альфа и рибавирином и 12 недель с симепревиром.

В исследовании фазы 2b УВО (вирусологическое выздоровления) определяли как РНК ВГС, не проявляется через 24 недели после запланированного окончания лечения, а в исследовании HPC2002 и исследованиях 3-й фазы - как РНК ВГС, которая проявлялась (<25 МЕ / мл) или ни проявлялась через 12 недель после запланированного окончания лечения.

Резистентность в клеточной культуре. Резистентность к симепревиру была охарактеризована в клетках с содержанием репликона ВГС генотипа 1а и 1b. 96% симепревирвибраних РЕПЛИКОН генотипа 1 были носителями единичных или множественных замещений аминокислот на позициях 43, 80, 155, 156 и / или 168 протеазы NS3, при этом замещение в позиции D168 наблюдалось чаще всего (78%). Дополнительно резистентность к симепревиру оценивали в анализе РЕПЛИКОН ВГС генотипа 1а и 1b с использованием сайтспрямованих мутантов и гибридных РЕПЛИКОН - носителей последовательностей NS3, выделенных из клинических изолятов. Замещение аминокислоты в позициях 43, 80, 122, 155, 156 и 168 протеазы NS3 снижали активность симепревиру in vitro. Такие замещения, как D168V или A и R155K, конечно ассоциировались со значительным снижением чувствительности к симепревиру in vitro (КО EC 50 > 50), в то время как другие замещения, такие как Q80K или R S122R и D168E, демонстрировали низкий уровень резистентности in vitro (КО EC 50 от 2 до 50). Другие замещения, такие как Q80G или L, S122G, N или T, не снижали активность симепревиру (КО EC 50 ≤ 2). Замещение аминокислоты на позициях 80, 122, 155 и / или 168 протеазы NS3, ассоциированные с низким уровнем резистентности к симепревиру in vitro, когда возникают отдельно, снижают активность симепревиру более чем в 50 раз при появлении в комбинации.

Резистентность в клинических исследованиях. В сводном анализе данных по пациентов, получавших 150 мг симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином и достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО) в контролируемых клинических исследованиях фазы 2b и 3, появление замещений аминокислот на позициях 80, 122, 155 и / или 168 протеазы NS3 наблюдалась в 180 из 197 (91%) пациентов. Замещение D168V и R155K отдельно или в комбинациях с другими мутациями на этих позициях возникали чаще (таблица 2). Показано, что большинство из этих замещений снижали активность против ВГС симепревиру в анализах РЕПЛИКОН клеточных культур.

У пациентов, не достигали УВО, на фоне лечения симепревиром наблюдались подтип-специфические замещения аминокислот ВГС генотипа 1. У пациентов с ВГС генотипа 1а преимущественно наблюдали R155K отдельно или в комбинации с замещениями аминокислоты на позициях 80, 122 и / или 168 протеазы NS3, в то время как у пациентов с ВГС подтипа 1b чаще возникало замещения D168V (таблица 2). У пациентов с ВГС генотипа 1а с замещением аминокислоты Q80K в начале терапии при неудаче чаще наблюдалось замещение R155K.

Таблица 2: замещение аминокислот, которые возникали на фоне лечения в сводных исследованиях фазы 2b и 3: пациенты, не достигшие УВО с 150 мг симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином

Замещение аминокислот в NS3
Все генотипы ВГС
N = 197
% (N)
Генотип 1а 1
N = 116
% (N)
Генотип 1b
N = 81
% (N)
Любое замещения в позиции 43, 80, 122, 155, 156 или 168 2протеазы NS3
91,4% (180)
94,8% (110)
86,4% (70)
D168E
15,7% (31)
14,7% (17)
17,3% (14)
D168V
31,0% (61)
10,3% (12)
60,5% (49)
Q80R 3
7,6% (15)
4,3% (5)
12,3% (10)
R155K
45,2% (89)
76,7% (89)
0% (0)
Q80X + D168X 4
8,1% (16)
4,3% (5)
13,6% (11)
R155X + D168X 4
9,1% (18)
12,9% (15)
3,7% (3)
Q80K 3 , S122A / G / I / T3 ,
S122R, R155Q, D168A, D168F 3 , D168H, D168T, I170T 5
Менее 10%
Менее 10%
Менее 10%

 Может включать нескольких пациентов с ВГС генотипа, отличного от 1а / 1b.

 Отдельно или в комбинации с другими замещениями (включая смеси).

 Замещение наблюдались только в комбинации с другими замещениями, возникающие на одной или более позициях 80, 122, 155 и / или 168 NS3.

 Пациенты с этими комбинациями также включены в другие группы, описывающие индивидуальные замещения. Х представляет множественные аминокислоты. Другие двойные или тройные мутации наблюдались с более низкой частотой.

 Два пациента имели одинарное замещения I170T.

Следует заметить, что замещение в позиции 43 и 156 NS3, связанные с пониженной активностью симепревиру in vitro, не наблюдалось в случае отсутствия ответа на лечение.

В исследовании HPC3011 у пациентов с генотипом 20 апреля с 22 (91%) пациентов, у которых не достигли УВО, имели замещение аминокислоты на позициях 80, 122, 155 и / или 168 NS3 (главным образом D168V), подобные замещений аминокислот, наблюдались у пациентов с генотипом 1.

В исследовании HPC2002 у пациентов с генотипом 1, которых лечили симепревиром в сочетании с софосбувир и рибавирином или без него, 4 из 5 пациентов (80%) с рецидивом имели замещения аминокислот R155K или D168E. Замещений аминокислот, связанных с резистентностью к софосбувир, не наблюдалось.

Персистенция замещений, связанных с резистентностью. Персистенцию резистентных к симепревиру замещений аминокислот протеазы NS3 оценивали после неудачи лечения.

В сводном анализе состояния пациентов, получавших 150 мг симепревиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином в исследованиях фазы 2b и 3, симепревиррезистентни варианты, которые возникали на фоне лечения, больше не оказывались в 90 из 180 пациентов (50%) в конце исследований после срединного срока наблюдения 28 недель (диапазон 0-70 недель). В 32 из 48 пациентов (67%) с одиночным замещением D168V и в 34 из 66 (52%) пациентов с одиночным замещением R155K подходящие варианты больше не оказывались в конце исследований.

Данные долгосрочного исследования, которое в настоящее время продолжается (исследования HPC3002), по пациентов, не достигших УВО при применении схемы лечения на основе симепревиру в предыдущем исследовании фазы 2b, показали, что у 70% (16/23) этих пациентов после срединного срока наблюдения 88 недель (диапазон 47-147 недель) больше не выявлялись мутации.

В долгосрочной перспективе клиническое значение появления или персистенции замещений, связанных с резистентностью к симепревиру, неизвестно.

Влияние полиморфизма ВГС в начале терапии ответа на лечение. Были проведены анализы для исследования связи между аминокислотными замещениями NS3 / 4A в начале терапии, возникают естественным путем (полиморфизмы), и результатом лечения.

Полиморфизмы на позициях 43, 80, 122, 155, 156 и / или 168 протеазы NS3 в начале терапии, связанные с пониженной активностью симепревиру in vitro, в исследованиях фазы 2b и 3 (n = 2007; исследования C208, C216, HPC3007, C206) в целом встречались нечасто (1,3%) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, за исключением замещения Q80K у пациентов с ВГС генотипа 1а. Обнаружена распространенность полиморфизма Q80K в начале терапии в общей популяции исследований фазы 2b и 3 была 14%, из которых 30% - у пациентов с ВГС генотипа 1а и 0,5% у пациентов с ВГС генотипа 1b. В Европе обнаружена распространенность полиморфизма Q80K при генотипе 1 в среднем составила 6% ((76/1254), 19% (73/377) у пациентов с ВГС генотипа 1a и 0,3% (3/877) генотипа 1b.

Полиморфизм Q80K не наблюдалось у пациентов с генотипом 4 (исследования HPC3011).

В сводном анализе исследований фазы 3 С208 и С216 и в исследовании HPC3007 присутствие Q80K в начале исследования связывалась с низкими показателями УВО у пациентов с ВГС генотипа 1а, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, по сравнению с пациентами с ВГС генотипа 1а, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином без Q80K (таблица 3).

Таблица 3: показатели СВВ12 1 по генопидтипом ВГС и присутствием или отсутствием полиморфизма Q80K в начале терапии у пациентов с ВГС генотипа 1, которые получали симепревир / плацебо в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином

 
Все пациенты с ВГС генотипа 1а 2
Пациенты с ВГС генотипа 1а 2 : присутствие / отсутствие полиморфизма Q80K в начале лечения 3
Все пациенты с ВГС генотипа 1b
Присутствие
Отсутствие
Пациенты с моноинфекцией ВГС (исследование C208, C216, HPC3007 и C206)
Пациенты, ранее не получавших лечения (сводные данные исследований C208 и C216)
Симепревир
75% (191/254)
58% (49/84)
84% (138/165)
85% (228/267)
Плацебо
47% (62/131)
52% (23/44)
43% (36/83)
53% (70/133)
Пациенты с рецидивом после предыдущего (исследование HPC3007)
Симепревир
70% (78/111)
47% (14/30)
79% (62/79)
86% (128/149)
Плацебо
28% (15/54)
30% (6/20)
27% (9/34)
43% (34/79)
Пациенты с частичным ответом на предыдущее лечение (исследование С206)
Симепревир 4
56% (14/25)
38% (3/8)
65% (11/17)
88% (38/43)
Плацебо
13% (1/8)
0% (0/2)
17% (1/6)
7% (1/15)
Пациенты с отсутствием ответа на предыдущее лечение (исследование С206)
Симепревир 4
42% (11/26)
75% (3/4)
38% (8/21)
58% (14/24)
Плацебо
0% (0/7)
0% (0/0)
0% (0/7)
33% (3/9)
Пациенты с коинфекцией ВГС / ВИЧ-1 (исследование с212)
Пациенты, которые ранее не получали лечение
Симепревир
77% 33/43)
86% (12/14)
72% (21/29)
90% (9/10)
Пациенты с рецидивом после предыдущего лечения
Симепревир
83% (10/12)
33% (1/3)
100% (9/9)
100% (3/3)
Пациенты с частичным ответом на предыдущее лечение
Симепревир
67% (6/9)
100% (1/1)
62% (5/8)
100% (1/1)
Пациенты с отсутствием ответа на предыдущее лечение
Симепревир
54% (13/24)
50% (6/12)
58% (7/12)
75% (3/4)

 СВВ24 для исследования С206.

 Может включать нескольких пациентов с ВГС генотипа, отличного от 1а / 1b.

 Количество пациентов в группе лечения симепревиром: только пациенты с имеющимися данными о последовательности.

 Сводная группа лечения симепревиром 150 мг.

Примечание: В исследованиях С208, С216, НРСЗ007 и С206 3 пациента, инфицированы ВГС генотипа 1b, имели полиморфизм Q80K в начале терапии. Все пациенты достигли СВВ12.

СВВ12 / 24: устойчивый вирусологический ответ 12/24 недель после запланированного окончания лечения (ЗЛ).

В сводном анализе исследований C208 и C216 69% (58/84) пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом Q80K в начале терапии, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, подлежали лечению общей продолжительностью 24 недели в соответствии с определенными в протоколе критериев RGT (терапии, модифицируется в зависимости от выражения ответа) (РНК ВГС, что оказывается (<25 МЕ / мл) или не проявляется на 4-й неделе и не обнаруживается на 12-й неделе); у этих пациентов показатель СВВ12 был 78%. В 63% (53/84) пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом Q80K, получавших симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, РНК ВГС не проявляли уже на 4-й неделе (быстрая вирусологический ответ; ШВВ); у этих пациентов показатель СВВ12 был 79%. У 20% (17/84) пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом Q80K, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, РНК ВГС на 4-й неделе составляла ≥ 25 МЕ / мл; у этих пациентов показатель СВВ12 был 12%.

В исследовании HPC3007 80% (24/30) пациенты с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом Q80K в начале терапии, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, подлежали лечению с общей продолжительностью 24 недели в соответствии с определенными в протоколе критериев RGT (РНК ВГС , что оказывается (<25 МЕ / мл) или не проявляется на 4-й неделе и не обнаруживается на 12-й неделе); у этих пациентов показатель СВВ12 был 58%. В 43% (13/30) пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом Q80K в начале терапии, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, РНК ВГС не проявляли уже на 4 недели (ШВВ); у этих пациентов показатель СВВ12 был 77%. В 13% (4/30) пациентов с ВГС генотипа 1а и полиморфизмом Q80K, которых лечили симепревиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, РНК ВГС на 4-й неделе составляла ≥ 25 МЕ / мл; ни один из этих пациентов не достиг СВВ12.

Перекрестная резистентность. Было показано, что некоторые из замещений аминокислоты NS3 на фоне лечения, обнаружены у пациентов из группы симепревиру, не достигших УВО в клинических исследованиях (н-р, R155K), снижают активность против ВГС телапревиру, боцепревир и других ингибиторов протеазы NS3 / 4A. Влияние предварительного лечения симепревиром пациентов, не достигших УВО, на эффективность последующих схем лечения на основе ИП ВГС NS3 / 4A не установлено. Нет клинических данных об эффективности симепревиру у пациентов с лечением ИП NS3 / 4A (телапревиром или боцепревир) в анамнезе. Исследованы симепревиррезистентни варианты оставались чувствительными к репрезентативных нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов полимеразы ВГС и ингибиторов NS5A. Варианты носители замещений аминокислоты, обеспечивающие пониженную чувствительность к ингибиторам NS5A (L31F / V, Y93C / H), нуклеозидных ингибиторов (S96T, S282T) и ненуклеозидных ингибиторов (C316N, M414I / L, P495A), оставались чувствительными к симепревиру in vitro.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства симепревиру оценивались в здоровых взрослых субъектов и у взрослых пациентов с инфекцией ВГС. Площадь под фармакокинетической кривой симепревиру (AUC) у пациентов с инфекцией ВГС была примерно в 2-3 раза выше той, которая наблюдалась у здоровых субъектов.Плазменная C Max и AUC симепревиру были одинаковыми при одновременном применении пегинтерферона альфа и рибавирина по сравнению с применением только симепревиру.

Абсорбция. Средняя биодоступность симепревиру после однократного приема внутрь в дозе 150 мг с пищей составляет 62%. Максимальные концентрации в плазме (C Max ) в целом достигается через 4-6 часов после приема.

Опыты in vitro с человеческими клетками Caco-2 показали, что симепревир является субстратом Р-гп.

Влияние пищи на абсорбцию. По сравнению с приемом натощак применения симепревиру с пищей у здоровых субъектов повышало AUC на 61% после калорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и завтрака с обычным содержанием калорий (533 ккал) и задерживало абсорбцию на 1 час и 1,5 часа соответственно.

Симепревир следует принимать с пищей (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Тип пищи не влияет на концентрацию симепревиру.

Распределение. Симепревир значительной степени связывается с белками плазмы (> 99,9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени, с альфа-1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы незначительно меняется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Метаболизм. Симепревир метаболизируется в печени. По результатам опытов in vitro на микросомах печени человека, симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с помощью системы CYP3A4 печени. Также нельзя исключить участия CYP2C8 и CYP2C19. Умеренные или мощные ингибиторы CYP3A4 значительно повышают, а умеренные или сильные индукторы CYP3A4 значительно снижают концентрацию симепревиру в плазме. Симепревир не индуцирует CYP1A2 или CYP3A4 In Vitro .Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментной активности катепсина А.

Опыты in vitro показывают, что симепревир является субстратом перевозчиков препаратов Р-гликопротеина (Р-гп), MRP2, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир подавляет перевозчики захвата OATP1B1 и NTCP и ефлюксни перевозчики Р-гп / MDR1, MRP2 и BSEP. OATP1B1 и MRP2 задействованы в переносе билирубина в гепатоциты и из них. Иn vitro ингбиторний профиль симепревиру человеческих BCRP, OATP1B3 и OCT2 не исследовали.

После однократного приема внутрь 200 мг 14 C-симепревиру здоровыми субъектами большая часть радиоактивности в плазме (до 98%) соответствовала неизмененном препарата, а небольшая часть радиоактивности была связана с метаболитами (ни один из которых не был основным).Идентифицированы в кале метаболиты образовывались путем окисления макроциклических или ароматической групп или обеих групп, а также путем О-деметилирования с последующим окислением.

Вывод. Симепревир выводится с желчью. Почечный клиренс играет несущественную роль в его элиминации. После однократного приема внутрь 200 мг 14 C-симепревиру здоровыми субъектами в среднем 91% общей радиоактивности проявляли в кале. Менее 1% дозы обнаруживали в моче.Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% дозы.

Конечный период полувыведения симепревиру составляет 10-13 часов у здоровых субъектов и 41 час у пациентов с ВГС, получавших 200 мг симепревиру.

Линейность / нелинейность. Значение C Max и площади под фармакокинетической кривой (AUC) после многократного приема препарата в дозе от 75 мг до 200 мг один раз в день повышались с опережением прямой пропорциональности дозе, при этом между повторными приемами происходила аккумуляция.Равновесное состояние достигался через 7 дней приема один раз в день.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Данные о применении симепревиру пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. По данным популяционного анализа фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов (n = 21, возраст 65 лет), которых лечили симепревиром, возраст (18-73 года) не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику симепревиру. Корректировать дозу симепревиру у пожилых пациентов не требуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность. Почечная элиминация симепревиру незначительна. Не ожидается, что почечная недостаточность будет клинически значимое влияние на экспозицию симепревиру.

По сравнению со здоровыми субъектами с нормальной функцией почек (классификация по формуле рШКФ (расчетная скорость клубочковой фильтрации) согласно Модификацией Рациона при заболевании почек [MDRD]; рШКФ ≥ 80 мл / мин) средние значения AUC симепревиру в равновесном состоянии были на 62% выше с 90% доверительным интервалом - от низшего на 27% до высшего в 3,6 раза у субъектов с тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ ниже 30 мл / мин). Поскольку в ВГС-инфицированных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью концентрация симепревиру может повышаться, симепревир таким пациентам следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку симепревир значительной степени связывается с белками плазмы, маловероятно, что большую его часть можно удалить с помощью диализа. 

Дополнительную информацию о лечении пациентов с почечной недостаточностью см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые применяют в сочетании с симепревиром.

Печеночная недостаточность. Симепревир метаболизируется в печени. Плазменная концентрация симепревиру у пациентов с инфекцией ВГС была примерно в 2-3 раза выше, чем у здоровых субъектов.

По сравнению со здоровыми субъектами с нормальной функцией печени, средние значения AUC симепревиру в равновесном состоянии были в 2,4 раза выше у не инфицированных ВГС субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, класс В) и в 5, 2 раза выше у не инфицированных ВГС субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, класс C).

Нет необходимости корректировать дозу симепревиру у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью; рекомендации по дозировке пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, класс C) отсутствуют. Безопасность и эффективность симепревиру не исследовалась в ВГС-инфицированных пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, класс В или С), поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении симепревиру таким пациентам (см. Раздел «Способ применения и дозы») .

Дополнительную информацию по лечению пациентов с печеночной недостаточностью см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые применяют в сочетании с симепревиром.

Пол. Корректировать дозу в зависимости от пола не требуется. По данным популяционного анализа фармакокинетики ВГС-инфицированных пациентов, которые получали симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, пол не имел клинически важного влияния на фармакокинетику симепревиру. 

Масса тела. Корректировать дозу в зависимости от массы тела не требуется. Масса тела не имеет клинически важного влияния на фармакокинетику симепревиру, по данным популяционного анализа фармакокинетики ВГС-инфицированных пациентов, которые получали симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином.

Раса. Корректировать дозу в зависимости от расы не требуется. Популяционный анализ фармакокинетики показал сходство концентрации симепревиру в ВГС-инфицированных пациентов европеоидной и негроидной рас, которые получали симепревир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином. 

В исследованиях 3-й фазы в ВГС-инфицированных пациентов, которые получали симепревир в дозе 150 мг один раз в день в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином, значение плазменной концентрации симепревиру у пациентов монголоидной расы находились в диапазоне значений, наблюдались у пациентов других рас . Однако средние уровни симепревиру в плазме этих пациентов (n = 14) были в 3,4 раза выше, чем у других пациентов 3-й фазы. Перед применением пациентам монголоидной расы следует тщательно оценить потенциальный риск и пользу симепревиру.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ-1. Фармакокинетические параметры симепревиру были практически одинаковыми у пациентов с ВГС генотипа 1 с одновременной инфекцией ВИЧ-1 или без нее.

Показания

Олизио применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему или любой из вспомогательных веществ. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние лекарственных средств на концентрацию симепревиру в плазме

Основным ферментом, участвующим в биотрансформации симепревиру, является CYP3A4 (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Через CYP3A4 может возникать клинически значимое влияние других лекарственных средств на фармакокинетику симепревиру. Одновременное применение Олизио с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 может существенно повысить плазменную концентрацию симепревиру, в то время как одновременное применение с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 - существенно снизить концентрацию симепревиру в плазме крови и привести к потере эффективности (см. Таблицу 4). Назначать Олизио одновременно с умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Интересы симепревиру в печени опосредуется OATP1B1. Применение ингибиторов OATP1B1, таких как елтромбопаг или гемфиброзил, может привести к незначительному повышению концентраций симепревиру в плазме. 

Влияние симепревиру на лекарственные средства

Симепревир незначительно подавляет активность CYP1A2 и CYP3A4 в кишечнике и не влияет на активность CYP3A4 в печени. Одновременное применение Олизио с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно с помощью CYP3A4, может привести к повышению концентрации таких лекарственных средств в плазме крови (см. Таблицу 4). Симепревир не влияет на CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 In Vivo .

Симепревир подавляет белки-транспортеры OATP1B1 и Р-гликопротеин (Р-гп). Одновременное применение Олизио с лекарственными средствами, которые являются субстратами транспортировки OATP1B1 и Р-гп, может привести к повышению концентрации таких лекарственных средств в плазме крови (см. Таблицу 4). 

Таблица взаимодействия

Установлены и теоретически возможные взаимодействия между симепревиром и некоторыми лекарственными средствами приведены в таблице 4 (указанные коэффициенты средних значений, полученных методом наименьших квадратов с 90% доверительными интервалами (90% ДИ), повышение отмечено как «↑», снижение как «↓», отсутствие изменений как «↔», ВС - не исследовался). Исследование взаимодействия проводились в здоровых взрослых добровольцев с применением рекомендованной дозы 150 мг симепревиру 1 раз в сутки, если не указано иное.

Таблица 4: взаимодействие с другими лекарственными средствами и рекомендации по дозировке.

 
Лекарственные препараты
Влияние на уровне препарата
Средний коэффициент методом наименьших квадратов (90% ДИ)
Рекомендации относительно одновременного применения
Аналептиками
Кофеин
150 мг
кофеин AUC 1,26 (1,21-1,32) ↑
кофеин C Max 1,12 (1,06-1,19) ↔
кофеин C MIN ВС
Корректировать дозы.
Антиаритмические препараты

Используйте пробелы для отделения меток. Используйте одинарные кавычки (') для фраз.

Напишите, пожалуйста, больше об этом препарате!

Спасибо! Ваш отзыв поможет узнать больше о товаре: ОЛИЗИО

Как вы оцениваете этот товар? *

  1 звезда 2 звезды 3 звезды 4 звезды 5 звёзд
Общая оценка
Качество
Цена