телефон для заказа:0800 500 129

доставка бесплатная

You have no items in your shopping cart...

Клиническая фармакология пенициллина


Назовите десять самых значительных открытий в медицине, в наибольшей степени повлияли на дальнейшее ее развитие? Одним из них будет открытие антибиотиков и введение антибактериальной терапии. Антибактериальные препараты способствовали радикальному пересмотру подходов к лечению, улучшению прогноза пациентов при многих распространенных заболеваниях, которые до этого имели сомнительные шансы на выздоровление. Антибиотики оказались одним из факторов, которые способствовали удлинению продолжительности жизни людей. Как известно, первым антибиотиком был пенициллин, который был выделен англичанином Александером Флемингом в 1928, однако количество полученного препарата была мизерной, а перспективы его применения казались сомнительными. Только в 1940 г.. Располагался промышленное производство, для создания которого значительные усилия приложили Эрнст Чейн и Хауард Флори, которые вместе с А. Флемингом В 1945 г. Получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытие пенициллина и его лечебного эффекта при многих инфекционных заболеваниях ». Несмотря на свою давнюю историю, пенициллины до сих пор остаются одними из важнейших препаратов, которые есть в арсенале современной медицины. В основе химического строения пенициллина является 6-аминопенициллановой кислота, которая в свою очередь состоит из двух колец - β-лактамного и тиазолидинового. Пенициллины, которые образуются в течение жизнедеятельности грибов рода Penicillium, традиционно называют природными, те же, которые образуются путем химической модификации исходной молекулы, присоединением радикалов, получили название полусинтетических пенициллинов.

На сегодня пенициллины относят к группе β-лактамных антибиотиков, в которую также входят цефалоспорины, карбапенемы и монобактамами.

В зависимости от спектра активности пенициллины можно разделить на несколько подгрупп:

природные пенициллины: бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин;

пеницилиназостийки антистафилококковые пенициллины: диклоксацилин, флуклоксацилин, метициллин, оксациллин;

пенициллины широкого спектра действия ампициллин, амоксициллин;

антисинегнойной пенициллины:

карбоксипеницилины (карбеницилин, тикарцилин)

уреидопенициллины (азлоцилин, мезлоциллин, пиперациллин)

комбинация пенициллина с ингибиторами β-лактамаз: ампициллин / сульбактам, амоксициллин / клавуланат.

Механизм действия (фармакодинамика) пенициллинов

Несмотря на длительное изучение, все еще остаются вопросы относительно точного описания механизма действия пенициллина.

Известно, что основное направление поражения бактериальной клетки пенициллинами связан с нарушением синтеза пептидогликана - главной составляющей клеточной стенки бактерий. В частности, они связываются с так называемыми пеницилинзвьязувальнимы белками (ПСБ), которые входят в состав бактериальной клеточной стенки. ПСБ были идентифицированы как структуры бактериальной клетки, с которыми связываются пенициллины и другие антибиотики из группы β-лактамов, они составляют около 1% мембранных белков. ПСБ в бактериальной клетке участвуют в построении пептидогликана и по своим функциям они карбоксипептидазы, эндопептидазы, транспептидаза. Согласно номенклатуре ПСБ обозначаются арабскими цифрами от тяжелого - ПСБ 1 до более легких, в соответствии с их молекулярной массы, которую определяют при электрофоретического разделения в полиакриламидном геле. Количество ПСБ различна у разных видов микроорганизмов. Так, например, E. coli имеет как минимум семь разных ПСБ, а S. aureus - всего четыре. Количество ПСБ у определенного микроорганизма не эквивалентны клинической эффективности пенициллина.

Летальные эффекты пенициллина на бактериальные клетки преимущественно связаны со связыванием с ПСБ 1, ПСБ 2, ПСБ 3. В то же время считается, что связывание с ПСБ с 4 по 6 практически не влияет на жизнедеятельность бактерий.

Результатом действия пенициллина является нарушение структуры клеточной стенки, в результате чего цитоплазматическая мембрана не может противодействовать осмотическому градиенту, образуется сферопласты, который лопается как перерастянутая воздушный шарик - бактериальная клетка погибает. Такой механизм действия характерен преимущественно по отношению к грамотрицательных микроорганизмов, которые имеют тонкую клеточную стенку. У грамположительных микроорганизмов, в том числе грамположительных кокков, имеющих толстую стенку, с пептидогликана под влиянием пенициллина высвобождается липотейхоева кислота, которая активирует аутолиз пептидогликана.

Интересно наблюдение, указывающее на наличие у пенициллинов способности уничтожать бактерии в случае применения их в концентрациях, значительно более низких, чем традиционные. Так, на модели грамположительных кокков было показано, что влияние пенициллина в минимальных концентрациях может приводить к гибели бактерий, в то же время дальнейшее повышение концентрации приводит к снижению антибиотического эффекта, который восстанавливается по еще более высокой концентрации препарата. Считается, что пенициллины в низких концентрациях, связываясь с определенными ПСБ, могут активировать гибель бактериальной клетки. Связывания других ПСБ за повышение содержания антибиотика производит антагонистический влияние, которое преодолевается в случае дальнейшего повышения концентрации препарата.

Также описано явление временной нечувствительности бактериальных клеток к действию пенициллина. В таком случае под влиянием антибиотиков на культуру бактерий происходит гибель подавляющего большинства ее представителей, однако некоторые микроорганизмы остаются живыми, вероятность этого ситуации составляет 1 на 105 бактерий. Результаты исследования показали, что в этом случае механизм ухода действия антибиотиков не связан с формированием настоящей резистентности. Так, в случае прекращения воздействия антибиотика потомки этих клеток прорастают, повторное воздействие антибиотика в тех же концентрациях приводит к их гибели. Объяснением этого факта является то, что в определенные короткие промежутки жизни бактериальной клетки подавляющее большинство молекул пептидогликана является ковалентно связанной и, благодаря чему она защищена от разрушения пенициллинами. Влияние пенициллина на такие бактериальные клетки тормозит их деление.

У грамположительных кокков было описано другой интересный феномен, связанный с тем, что размножение некоторых штаммов подавляется под влиянием типовых концентраций пенициллина, но при этом ожидаемый бактерицидный эффект отсутствует. Отличие от настоящих механизмов формирования резистентности заключается в том, что в этих микроорганизмов происходит мутация генов, продукты которых активируют процессы аутолиза пептидогликана.

Фармакокинетика

Все пенициллины, за исключением амоксициллина и феноксиметилпенициллина, разрушаются под воздействием соляной кислоты желудочного сока. Также их характеризует плохая всасываемость при пероральном приеме, что обусловливает использование только парентерального пути введения этих препаратов.

Пероральное применение возможно только для амоксициллина и феноксиметилпенициллина. Среди этих препаратов для клинического использования оптимальным является амоксициллин, всасывание которого составляет около 90% от принятой дозы. Важно, что биодоступность не зависит от приема пищи. Всасывания же феноксиметилпенициллина составляет около 40-60% от принятой дозы, прием пищи тормозит абсорбцию, поэтому принимать феноксиметилпенициллин лучше натощак. Также амоксициллина властвуй значительно более широкий спектр активности, чем феноксиметилпенициллина.

Среди ингибиторов β-лактамаз лучше всасывается клавуланат (на 75%), прием пищи способствует его всасыванию, сульбактам всасывается плохо. Плохая всасываемость сульбактама была преодолена путем создания сультамицилину, который является эфиром ампициллина и сульбактама. Этот препарат характеризуется хорошим всасыванием, в организме происходит разрушение эфирной связи с высвобождением действующих веществ.

Терапевтические концентрации пенициллина создаются в легких, почках, слизистой оболочке пищеварительного тракта, костях, плевральной, перитонеальной жидкостях, органах репродуктивной системы. Они плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, однако в случае развития воспаления проницаемость ГЭБ повышается. Подавляющее большинство пенициллинов выделяется в неизмененном виде с мочой; дополнительно биотрансформации в печени подвергаются оксациллин и уреидопенициллины, их метаболиты выводятся с желчью, поэтому в случае развития почечной недостаточности их метаболизм изменяется в меньшей степени. Период полувыведения составляет в среднем один час (кроме пролонгированных форм пенициллина), что требует частого парентерального введения препаратов.

Депо-препараты пенициллина - бициллин - состоят из бензилпенициллин прокаина и бензатин бензилпенициллина, которые, медленно расщепляясь, в месте введения создают длительные концентрации в крови. Эти концентрации ниже, чем при введении эквивалентных количеств натриевой или калиевой соли пенициллина. Терапевтические концентрации антибиотика могут храниться в крови при введении новокаиновой соли бензилпенициллина в течение 18-24 ч, а бензатин бензилпенициллина - до 2-4 нед. Учитывая, что сывороточные концентрации, которые достигаются при введении этих препаратов, являются невысокими, на сегодняшний день основной сферой использования пролонгированных форм пенициллина является проведение антибиотикопрофилактики больным с первичной вторичным иммунодефицитом, ревматизмом, хроническим тонзиллитом, сифилисом. Депо-пенициллины можно вводить только внутримышечно, введение в сосуды может привести к развитию эмболии.

Оптимальным фармакокинетическим профилем, который соответствует максимальной эффективности пенициллина, является длительное (постоянное!) Превышение концентраций антибиотика над минимальной подавляющая концентрация для данного возбудителя. Максимальные сывороточные уровни не влияют на клиническую эффективность препаратов.

Резистентность к пенициллину

Формирование резистентности к пенициллину может быть связано с реализацией нескольких механизмов. Чаще всего имеет место продукция бактериями ферментов, которые разрушают пенициллины (β-лактамаз), иногда резистентность возникает в связи с отсутствием чувствительных к пенициллину машиной в бактериальной клетке.

Продукция β-лактамаз может быть первичной, связанной с наличием гена в главной кольцевой молекуле ДНК бактериальной клетки (бактериальной хромосоме). Эти β-лактамазы получили название хромосомных. Также может быть приобретена продукция β-лактамаз, связанная с наличием дополнительных элементов наследственности - плазмид. Если хромосомные β-лактамазы присущие отдельным видам микроорганизмов и передача представителям других видов не характерна, то распространение плазмид может приводить к активной внутривидовой и межвидовой передачи резистентности.

На сегодня существуют две классификационные системы для идентификации β-лактамаз. Первая из них предусматривает определение функциональной активности этих ферментов, она выделяет четыре функциональные группы (1-4), в рамках второй группы выделяют шесть подгрупп. Классификация по молекулярной структуре предусматривает выделение также четырех групп β-лактамаз (A, B, C, D). Эти классификации частично пересекаются между собой, но не совсем, в частности в четвертой функциональной группы отсутствует аналог в классификации по молекулярной структуре.

Практический врач должен знать, что не все классы β-лактамаз эффективно инактивируются такими ингибиторами, как клавуланат, сульбактам, тазобактам. В некоторых микроорганизмов отмечается избыточная продукция β-лактамаз, которая позволяет разрушать даже пенициллины, устойчивые к воздействию ферментов в низких концентрациях (например, оксациллин и метициллин). Штаммы золотистого стафилококка с избыточной продукцией β-лактамаз относят к группе метицилинорезистентних стафилококков (methicillin-resistant Staphylococcus aureus - MRSA).

Другим механизмом, который приводит к невозможности реализации антибиотического эффекта пенициллина, являются изменения в структуре ПСБ. Они лучше описаны в золотистого стафилококка. Так, появление ПСБ 2а ведет к возникновению разновидностей возбудителя, резистентных ко всем классов пенициллина, в частности, MRSA и метицилинорезистентних Staphylococcus epidermidis (MRSE). Аналогичные механизмы формирования резистентности наблюдаются в стрептококков, в частности пневмококков.

Побочные реакции

В общем пенициллины характеризуются низкой непосредственной токсичностью, их применение очень редко сопровождается развитием концентрационно-зависимых побочных эффектов. В то же время в случае их использования чаще возникают аллергические реакции.

Самым тяжелым осложнением терапии пенициллинами является развитие анафилактических реакций, которые могут привести к гибели больного. Риск их развития составляет около 0,001%. Считается, что у людей с аллергией, в частности, атопическим дерматитом и аллергическим ринитом, отсутствует повышенный риск развития реакций на пенициллины.

Анафилактические реакции, не приводят к гибели пациентов, наблюдаются после инъекций бензилпенициллина с частотой 1 на 1000 взрослых пациентов. Относительно часто (до 7% больных) на фоне лечения пенициллинами возникает кожная сыпь. Также возможно развитие других реакций гиперчувствительности - сывороточной болезни, сыпи на коже, которые в основном наблюдаются после введения пролонгированных форм пенициллина.

Антибиотикасоцийована диарея (псевдомембранозный колит, Clostridium difficile-инфекция) может затруднять терапию любыми пенициллинами, однако чаще она возникает в случае перорального приема ампициллина.

Редко такие побочные явления, как нейтропения, гемолитическая анемия, которые развиваются по аутоиммунным механизмом. В этом случае пенициллины выступают как гаптены.

Очень редко возможно развитие интерстициального нефрита, проявлением которого может быть неолигурична почечная недостаточность, которая проявляется в снижении клиренса креатинина, повышении сывороточных уровней мочевины и креатинина на фоне сохраненного диуреза.

У пациентов, получавших пенициллин в очень высоких дозах, описано неврологические осложнения в виде головной боли, тремора, раздражительности которые могли прогрессировать с развитием сопора, судом, комы.

Карбеницилин и тикарцилин способны нарушать функциональную активность тромбоцитов и тем самым приводить к развитию геморрагических осложнений.

Важным является вопрос развития перекрестных реакций на другие β-лактамные препараты у больных с аллергией к пенициллину. Считается, что перекрестная реактивность более вероятна между пенициллинами и цефалоспоринами I поколения, в то же время между пенициллинами и цефалоспоринами II-III поколений риск развития перекрестных реакций менее вероятен. Это связано с тем, что у больных с аллергией к пенициллину, цефалоспорины I поколения приводят к выработке антител (IgE) направленных преимущественно против метаболитов β-лактамного кольца, тогда как ответ против цефалоспоринов II-III поколений - против компонентов боковых цепей (радикалов ).

Лекарственные взаимодействия

Существенным аспектом взаимодействия пенициллинов с другими препаратами, которые необходимо учитывать при проведении антибактериальной терапии пенициллинами, является химическая инактивация аминогликозидов in vitro. Существуют единичные сообщения, указывающие на возможность подобных взаимодействий in vivo. Ампициллин, оксациллин и пенициллин могут снижать эффективность эстрогенов.

Антибактериальный спектр отдельных групп пенициллинов

Основным признаком, имеет клиническое значение для выделения отдельных подгрупп среди пенициллинов, является спектр их активности.

Природные пенициллины. Спектр активности природных пенициллинов включает большинство аэробных грамположительных и грамотрицательных кокков, некоторые грамположительные аэробные и анаэробные палочки, спирохеты. Незначительным является активность в отношении грамотрицательных аэробных и анаэробных палочек. К чувствительным грамположительных кокков принадлежит большинство видов стрептококков, пневмококков и некоторые штаммы энтерококков. Так, E. faecalis обычно является чувствительным, в то же время E. faecium, как правило, резистентным. Чувствительными грамположительными палочками есть Actinomyces israelii, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Erysipelothrix rhusiopathiae. К чувствительным грамотрицательных аэробных бактерий принадлежат штаммы, не продуцирующие β-лактамазы: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, некоторые штаммы Haemophilus, Bordetella pertussis, Eikenella corrodens, Legionella, Pasteurella multocida, Streptobacillus moniliformis, Spirillum minus. Чувствительными анаэробными бактериями являются представители родов Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium. Также эти препараты являются активными по отношению к Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi. Такие возбудители, как Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenica, резистентные к природным пенициллинам.

К сожалению, в большого количества лет интенсивного использования пенициллина у многих представителей клинически значимых микроорганизмов сформировалась приобретенная резистентность к этим препаратам. Врачей должно настораживать тот факт, что уже в 1946, через пять лет после начала использования пенициллина, было выделено резистентный штамм золотистого стафилококка. На сегодня наибольшее значение имеет увеличение количества нечувствительных к пенициллину штаммов в стафилококков, менингококков, пневмококков, гонококков, энтеробактерий. Поэтому основной сферой применения природных пенициллинов является лечение стрептококковых инфекций (скарлатина, ангина, обострение хронического тонзиллита, рожа), сибирской язвы, лептоспироза, болезни Лайма, сифилиса, анаэробных инфекций (столбняк, газовая гангрена), актиномикоза.


на странице
  1. Топ-Луп

    Топ-Луп

    Цена: 453 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

    Топ-Луп таблетки по 10 мг №30 (10х3) Показания Лечение отеков, вызванных застойной сердечной недостаточностью, заболеваниями почек или печени. Лечение эссенциальной гипертензии в виде монотерапии или в комплексной терапии с другими гипотензивными средствами. Узнать больше
  2. Неофен Белупо Плюс

    Неофен Белупо Плюс

    Цена: 143.7 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

    Неофен Белупо Плюс гель, 50 мг / г по 100 г в тубах Показания Ревматический боль, боль в мышцах, спине, боль и отек при вывихах, растяжениях и других спортивных травмах, а также при невралгии. Узнать больше
  3. Триган-Д

    Триган-Д

    Цена: 154.3 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

    Триган-Д таблетки №10 (10х1) в стрип. Показания Болевые синдромы со спастическим компонентом различного происхождения: головная боль; зубная боль; мышечная боль, невралгия; ревматический боль, радикулиты; почечная колика; менструальные боли. Узнать больше
  4. Вазостенон - Инструкция и отзывы. Цена в аптеке.

    Вазостенон - Инструкция и отзывы. Цена в аптеке.

    Цена: 587.3 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

    Вазостенон концентрат д / прыг. р-ра д / инф., 20 мкг / мл по 1 мл в амп. №5 Показания Лечение хронических облитерирующих заболеваний периферических артерий III и IV стадии у взрослых, в случае если невозможно проведение процедуры, оказывает вазодилататорного действие, или если проведение такой процедуры не имело успеха. Введение не рекомендуется для лечения хронических облитерирующих заболеваний периферических артерий IV стадии. Узнать больше
  5. Пенцикловир-Фитофарм

    Пенцикловир-Фитофарм

    Цена: 51.8 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

    Пенцикловир-Фитофарм крем 1% по 5 г в тубах Показания Герпес губ (Herpes labialis). Узнать больше
  6. Корвалтаб Экстра

    Корвалтаб Экстра

    Цена: 67.98 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

    Корвалтаб Экстра таблетки, п/плен. обол., №10 (10х1 Показания Нерезко выраженные спазмы коронарных сосудов; нейроциркуляторная дистония – в комплексной терапии; неврозы с повышенной раздражительностью; повышенная возбудимость; легкая форма бессонницы; дерматозы, сопровождающиеся зудом. Узнать больше
  7. Димарил

    Димарил

    Цена: 642.9 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

    Димарил таблетки по 2 мг №30 (10х3) Показания Сахарный диабет II типа у взрослых, если уровень сахара в крови нельзя поддерживать только диетой, физическими упражнениями и снижением массы тела. Узнать больше
  8. Глаутан

    Глаутан

    Цена: 344.1 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

    Глаутан капли глаз. 0,04 мг/мл по 2,5 мл во флак. Показания Снижение повышенного внутриглазного давления у пациентов с глазной гипертензией или открытоугольной глаукомой. Узнать больше
  9. Бронхолекс

    Бронхолекс

    Цена: 76.9 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

    Бронхолекс раствор ор., 9 мг / 1 мл по 100 мл в конт. многодоз. №1 Показания Острые воспалительные заболевания дыхательных путей, сопровождающихся кашлем;симптоматическое лечение хронических воспалительных заболеваний бронхов. Узнать больше
  10. Визилайт

    Визилайт

    Цена: 235.7 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

    Визилайт капли глаз., Р-р, 0,05 мг / мл по 2,5 мл во Флак Показания Снижение повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением. Снижение повышенного внутриглазного давления у пациентов детского возраста с повышенным внутриглазным давлением и детской глаукомой. Узнать больше
  11. Миасер

    Миасер

    Цена: 296.3 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

    Миасер таблетки, п / плен. обол., по 10 мг №20 (10х2 Показания Депрессивные состояния различного происхождения. Узнать больше
  12. Линпарза

    Линпарза

    Цена: 1237.6 грн. Доставка бесплатная (сума заказа от 150 грн).

    Линпарза капсулы тв. по 50 мг №448 (112х4) во Флак. Показания Линпарзу назначают в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA (герминативного и / или соматической), в которых удалось достичь полной или частичной ответы на химиотерапию с применением препаратов платины. Узнать больше